[发明专利]显示针对内分泌细胞反应性的配体(包括抗体)

说明书

发明领域

本发明描述了导致严重自身免疫性疾病和其它一些疾病的独特自身抗体的形成过程。为这种以单克隆和多克隆形式的抗体，并且也为此抗体识别的分子，提供了诊断和预防的用途。更具体地说，本发明准备应用这些抗体和它们识别的分子作为对儿童和成人具有同样特异性的自身抗体形成的特异性抑制剂。这些抗体和靶分子对广泛多种自身免疫性疾病和其它一些疾病具有诊断、预防和治疗用途。但是，对于本发明，大部分背景材料将集中于糖尿病，不是作为限制，而是作为说明和例证。

人自身免疫性疾病的范围：

与自身免疫现象有关的疾病包括涉及单一器官破坏性损伤的疾病和其中器官或组织损伤广泛散布存在的疾病。

在器官特异性的范围内，最通常受影响的器官是甲状腺，肾上腺，胃以及胰腺中的胰岛(它包含产生胰岛素的细胞)，而在非器官特异性的方面，风湿症性障碍或系统性障碍(例如系统性红斑狼疮)占优势。在罕见的情况下，某些自身免疫性疾病与暴发性病毒感染有关，也可以导致器官破坏。对于自身免疫性，其损伤过程是缓慢的，有时需要几年之后才出现病症。下面是一些器官特异性自身免疫疾病，是由涉及对自身抗原免疫原耐受性衰竭的自身免疫现象引起的。甲状腺    甲状腺自身免疫性疾病包括导致共同的组织病理学图象的多种临床病症。存在着单核淋巴细胞的扩散浸润。构成的疾病有原发性粘液水肿，Hashimoto氏甲状腺炎和Graves症。通常可从一种病症发展成另一种病症。原发性粘液水肿是自发性甲状腺机能减退的最常见形式，是其慢性炎症过程的最后阶段。完全不形成甲状腺肿，腺体几乎完全萎缩。

Hashimoto氏甲状腺炎也与甲状腺机能减退结合，但是与甲状腺肿相关联。在其不同的临床形式中，甲状腺激素的水平或者可以通过增加由垂体产生的促甲状腺激素(TSH)水平来补偿，或者尽管TSH水平提高了，但仍可以存在临床的甲状腺机能减退。在这二种自身免疫性破坏疾病中，妇女受影响的机率比男人高5倍。

甲状腺毒症的最通常形式是具有或不具有甲状腺肿或眼球突出的Graves症，其特征是时轻时重，尽管自身免疫过程导致对腺体的过度刺激，但是由于甲状腺刺激性抗体的产生，甲状腺最后常常发生破坏。存在妇女对男人5∶1的数量偏重。

对于所有的甲状腺自身免疫性疾病，针对此腺体的不同自身抗体证据，可证实临床诊断。自身抗体可以是针对甲状腺细胞质抗原如甲状腺球蛋白，针对细胞表面成分如甲状腺过氧化物酶，以及针对甲状腺细胞表面表达的TSH受体(即Graves症)。胃    胃的自身免疫性疾病涉及胃底或胃窦，导致损伤这二个区域腺体的不同程度的炎症。通常将此过程称为胃炎。对于胃底胃炎，存在明显的粘膜萎缩，随之发生内在因子(IF)产生的丧失，导致维生素B₁₂吸收障碍，结果将发展形成恶性贫血。在这些状况下，将产生对IF和胃壁细胞的抗体，90％受影响的病人存在这种抗体。胃壁细胞被破坏，但是主细胞和粘液细胞也被破坏，尽管不存在对后面二种细胞类型的循环抗体。存在妇女对男人3∶1的数量偏重。在某些患有胃窦胃炎的病人，已证实胃窦内存在对产生胃泌素细胞的自身抗体。这种类型的胃炎与胃溃疡有关，在部分病人也已证实存在刺激胃细胞的抗体。肾上腺，生殖腺和胎盘    肾上腺的自身免疫性疾病(Addison氏病)的特征是，大量单核细胞浸润腺体，肾上腺炎，以及存在对肾上腺抗原的自身抗体。症状是由于肾上腺衰竭引起的高度色素沉着，衰弱，疲劳，低血压，胃-肠症状和低血糖。在此同样主要是妇女发生此疾病。借助于免疫荧光法，此自身抗体可使肾上腺皮质的三层着色，但是，一种亚型也可以同卵巢、睾丸和胎盘中的相似的类固醇生成细胞发生交叉反应。当后面的这些特异性存在时，它们与临床前或临床明显的性腺衰竭有关。垂体    淋巴细胞垂体炎是一种罕见的自身免疫疾病，导致垂体机能减退，需要用激素替代治疗。在妇女中较普遍，并且此疾病与多种其它的器官特异性自身免疫现象或相关的疾病并存，可以检测出对促乳素分泌细胞的自身抗体，以及在大多数情况下还可检测出其它的器官特异性抗体。多内分泌自身免疫性    患有器官特异性自身免疫症的病人，可能同时存在与内分泌器官或其它靶器官(如胃)衰竭有关的症状。但是，也常见多器官受损的综合征，并且，在患有只是单一器官特异性病症的病人，也可检测出针对未受影响器官的自身抗体。常常可在同一病人看到甲状腺和胃的自身免疫性。对于患有甲状腺病症的病人，由胃底胃炎引起的恶性贫血发生率高5倍，30-50％患有恶性贫血的病人也有甲状腺病史。