[发明专利]靶向传递生物活性剂的基于聚合物的药物组合物

说明书

                        发明背景

本发明的技术领域

本发明通常涉及用于传递生物活性剂的聚合物构建物。本发明尤其涉及用于传递生物胺的聚合物构建物及其药物组合物、以及用其治疗疾病的方法。

相关技术

现有技术已经记载了多种生物活性剂的聚合物制剂及其制备方法。

美国专利3773919、3991776、4076779、4093709、4118470、4131648、4138344、4293539和4675189特别公开了用于封装药物和药剂的生物相容的、生物可降解聚合物如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、乙醇酸和乳酸的共聚物、聚(O-羟基羧酸)、聚内酯、聚缩醛、聚原酸酯和聚原碳酸酯的制备及应用。这些聚合物通过机械封装活性组分，然后通过聚合物的溶解或降解控制活性成分的释放。《聚合物通讯》(Polymer Letters)，18，293(1980)描述了由二乙烯基醚和多元醇形成的某些缩聚物。聚合物已被证明是成功的缓释药物的传递器具；然而，增强储存期间的稳定性和完整性以及增加靶向特异性将有利于其作用，而增加靶向特异性将增加所封装药物的治疗指数。

上述专利的公开物和出版物以及涉及本说明书的其它专利公开物和出版物在此特意引入以作参考。

                        发明简述

本发明的目的是提供用于改善封装在聚合物载体中的生物活性剂、例如生物胺的储存稳定性和传递效率的方法。

因此，本发明提供了用于把生物活性剂传递至宿主的聚合构建物，包括：第一种和基本的聚合基质，在第一种聚合基质内的生物活性剂，和与生物活性剂化学结合的第二种聚合物组分，其中第二种聚合物以能有效地减少该生物活性剂从聚合物载体中漏出的量存在。聚合构建物选择性地进一步包括与其表面相连的、用于指引该构建物到达预定位点的靶向部分。第二种聚合组分可选择性地与第一种聚合基质共聚或否则与其结合。

本发明还提供了聚合构建物与可药用赋形剂的药用组合物，以及用该组合物治疗哺乳动物疾病的方法。特别优选的是，用血清素或血清素激动剂治疗对生物胺反应的疾病、尤其是治疗II型糖尿病。

                        发明详述

从广义上说，  本发明提供了用于把生物活性剂传递至宿主的聚合构建物，包括：第一种和基本的聚合基质，在第一种聚合基质内的生物活性剂，和与生物活性剂化学结合的第二种聚合物组分，其中第二种聚合物以能有效地减少该生物活性剂从聚合物载体中漏出的量存在。聚合构建物选择性地进一步包括与其表面相连的、用于指引该构建物到达预定位点的靶向部分。第二种聚合组分可选择性地与第一种聚合基质共聚或否则与其结合。

本说明书所用的具体的生物活性剂并不是对本发明的范围加以任何限制，只要活性剂能够封装在或包陷在聚合基质中且其固有的生物活性并不显著降低，那么就能用于本发明。

第一种聚合基质可以是但不限于：聚(丙交酯/乙交酯)共聚物(PLGA)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(O-羟基羧酸)、聚内酯、聚缩醛、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚氨基酸、脱乙酰壳多糖谷氨酸酯、聚丙烯酸、聚二乙烯基二醇、白蛋白、聚碳酸酯、聚胺、聚羟基丁酸、硬葡聚糖(scleroglucans)、聚氧丙烯-聚氧乙烯、聚半乳糖醛酸(部分酯化)和黄原胶。在本发明的一些实施方案中，这些基本聚合物可结合一起使用。

第二种聚合物组分包括具有负电荷官能团的聚合物。在优选的实施方案中，第二种聚合物组分包括负载有净负电荷的聚氨基酸。在另一优选的实施方案中，第二种聚合物组分包括聚赖氨酸与其它氨基酸或化合物的共聚物。本发明聚合构建物可选择性地使用一种以上的锚合性辅助聚合组分。

另一方面，本发明包括制备聚合构建物的方法，包括将第一种可生物相容的聚合物、第二种聚赖氨酸-聚(谷氨酸/天冬氨酸)的共聚物、生物胺、和靶向部分混合在一起，由此，所述第一种和第二种聚合物形成了含生物胺和靶向部分的复合聚合载体。