[发明专利]抑制因子XA的杂环衍生物

说明书

本发明涉及杂环衍生物，或其合于药用的盐类；它具有抗血栓形成和抗凝血性质，因而在治疗人或动物的方法中是有用的。本发明也涉及制备这种杂环衍生物的方法，含有这类杂环衍生物的药用组合物，和它们在制造用于产生抗血栓形成或抗凝血作用的药剂中的应用。

据信由本发明的化合物产生的抗血栓形成和抗凝血作用可归因于其对于活性凝固蛋白酶即因子Xa的强烈的抑制作用。因子Xa是包含在复杂的血液凝结过程中的蛋白酶的级联(cascade)之一。被称为凝血酶的蛋白酶是级联中的最终蛋白酶，而Xa是在先的蛋白酶，它分开凝血酶原以产生凝血酶。

某些具有因子Xa抑制性质的化合物是已知的，其范围在R.B.Wallis，Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179中已评述。例如，已知两种蛋白质，一种即抗静电蛋白质(antistatin)和另一种被称作是蜱性(tick)抗凝血蛋白质(TAP)，它们是特效的因子Xa抑制剂，在各种血栓形成疾病的动物模型中具有抗血栓形成特性。

也已知道，某些非肽化合物具有因子Xa抑制特性。在R.B.Wallis的评论中指出的低分子量抑制剂都具有强碱性基，如脒基苯基或脒基萘基。

现在我们发现，某些杂环衍生物具有因子Xa抑制活性。本发明的许多化合物也具有选择性的因子Xa抑制剂的优点，就是说在试验化合物浓度下酶因子Xa受列强烈抑制，而并不抑制或较小程度上抑制凝血酶，而凝血酶也是血液凝固酶促级联的一员。

本发明的化合物在治疗和预防各种内科失调病方面具有活性，这里指的是抗凝血治疗，例如在治疗或预防血栓形成，如冠状动脉和脑血管疾病。这类内科失调病的进一步实例包括各种心血管和脑血管症状，如心肌梗塞，动脉粥样硬化斑的形成，静脉或动脉血栓，血凝结缩合征，血管损伤，包括血管成形术和冠状动脉旁路手术后的重堵塞和狭窄，在施用血管手术之后或普通的手术之后，如髋部复位手术，人工心脏瓣膜的引入或在血液再循环时，脑梗塞，脑血栓，中风，脑栓塞，肺栓塞，局部缺血和心绞痛(包括不固定心绞痛)。

本发明的化合物作为活体外情况下的血液凝固抑制剂也是有效的，例如全血或其他可能含有因子Xa的和在其中凝结是有害的生物样品的储存。

因此本发明的一个方面提供如式I所示的化合物及其可药用盐，其中：A是一个任意取代的5-或6-元单环芳环，它含有1，2或3个选自氧、氮和硫原子的环杂原子；B₁，B₂，B₃和B₄分别是CH或一个氮原子，其中由B₁，B₂，B₃和B₄形成的环可被任意取代；条件是至少B₁，B₂，B₃和B₄中一个是氮；T₁是CH或N；T₂是CH或N；条件是至少T₁和T₂中的一个是N；当T₁是CH或N时，X₁是SO，SO₂，C(R₄)₂或CO；或另外当T₁是CH时，X₁是O或S；和其中每个R₄分别是氢或(1-4C)烷基；L₁是(1-4C)亚烷基或(1-3C)亚烷基羰基；R₂是氢或(1-4C)烷基；R₃是氢或(1-4C)烷基；或R₂和R₃连接形成C_1-4亚烷基或-CH₂CO-基；其中由T₁，R₂，R₃和L₁形成的环是任意被取代的；X₂是S(O)_y，其中y是1或2，C(R⁵)₂或CO；和每个R⁵是氢或(1-4C)烷基；Q是苯基，萘基，苯基(1-4C)烷基，苯基(2-4C)链烯基，苯基(2-4C)炔基或一个含有选自氮、氧和硫的直至4个环杂原子的杂环部分，Q可任意被取代。

在本说明书中术语“烷基”包括直链和分支链烷基二者，但涉及单个的烷基如“丙基”，则仅是特指直链形式。类似的约定适用于其他一般术语。