[发明专利]制备1－(3,4－二甲氧基苯基)乙醇的方法

说明书

本发明的主题是通过还原式Ⅱ的3，4-二甲氧基苯乙酮，并适合于大规模合成1-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇(另一名称为α-甲基藜芦基醇)的多相催化氢化法。

标题化合物是许多重要化合物的原料，对其需求越来越大。例如，它可以用于制备WO97/19040和匈牙利专利申请No3318/95和0893/97中所述的杀虫剂增效剂。因此，需要精心设计一种很经济的技术，其获得的粗产物必须是高纯度的，并且不需要诸如蒸馏之类的纯化操作。被甲氧基取代的1-苯基乙醇就是非常敏感的化合物，该化合物在纯化条件下会造成很大的损失。蒸馏期间热作用和/或痕量酸或碱的作用，会使所述化合物很容易转化为式Ⅲ的双-苯基乙基醚(药物化学通报《Chem.Pharm.Bull.》31，3024(1983)；化学会志《J.Chem.Soc.》3158(1957)；美国化学会志《J.Am.Chem.Soc.》70，1895(1948))，或通过脱水，它们可形成式Ⅳ的苯乙烯衍生物(美国化学会志《J.Am.Chem.Soc.》106，1361(1984))。

在文献中有两种合成1-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇的基本方法。根据第一种方法，该化合物通过3，4-二甲氧基苯甲醛与甲基碘化镁反应制备(药物化学通报《Chem.Pharm.Bull.》31，3024(1983))；根据第二种方法，通过还原3’，4’-二甲氧基苯乙酮(另一名称为乙酰藜芦酮)制备。后者的还原可以通过用硼氢化钠(Bull.Soc.Chim.France 1973，2667；J.Chem.Soc.Perkin 2，1994，961；(美国化学会志《J.Am.Chem.Soc.》)86，1186(1964))、氢化三丁基锡(有机化学杂志《J.Org.Chem.》59，7138(1994))、乙醇中的钠(Arch.Pharm(Weinheim Ger.)248，139(1910))、或异丙醇中的异丙醇铝(Ann.1995，677)来进行。考虑到试剂的昂贵成本、特殊的反应条件(例如无水溶剂)、产生的废物以及复杂的操作和纯化工艺，上述方法没有一个适合于大规模生产。

在现有文献中没有提到式Ⅱ的乙酰藜芦酮的多相催化氢化方法。这是出人意料的，因为此途径对于以工业规模制备式Ⅰ化合物来说似乎是最经济的。

羰基的氢化需要活性催化剂。对于苯乙酮的还原，可以使用的催化剂有铂族金属(铂、钯、铑、钌、铱)(Ann.1924，276；有机化学杂志《J.Org.Chem.》24，1885(1959)；日本化学会通报《Bull.Chem.Soc.Jpn.》34，32(1961))、镍(美国化学会志《J.Am.Chem.Soc.》52，4349(1930)；有机化学杂志《J.Org.Chem.》45，1937，1946(1980))、阮内镍(Raney-nickel)(美国化学会志《J.Am.Chem.Soe.》70，695(1984)；J.Chem.Soc.3158(1957)；Ann.714，91(1968)；Bull.Soc.Chim.France 1972，4324)或亚铬酸铜(美国化学会志《J.Am.Chem.Soc.》53，1090(1931))。但是，这些金属的选择性是不同的。铑催化剂倾向于还将环饱和；根据溶剂和pH，铂可以引起氢解，即出现式Ⅴ的乙苯副产物。对于苯乙酮的催化氢化，文献建议使用10％Pd/C催化剂(Paul Rylander，有机合成中的催化氢化《Catalytic Hydrogenation in organic Synthesis》；103页，学术出版社(Academic Press)，1979)。

我们的第一个实验证明不能直接使用已知方法。按照文献建议的工艺，用10％Pd/C作为催化剂，在普通条件(25℃，latm)下，以甲醇为溶剂，式Ⅱ乙酰藜芦酮的氢化不能给出单一的产物：除了预期的1-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇之外，还形成大量乙基藜芦醚。酮基的氢化和产物C-O键的水解以类似的速度同时进行，还分离出大量的1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基甲基醚副产物。供电子的烷氧基使苄基碳原子活化从而发生亲核取代，因此，后者在给定的条件下，例如在催化剂的表面，可以与亲核物，在我们的发明中是与溶剂(即醇类)反应，但也可以还与还原产物(即α-甲基藜芦基醇)反应。所有这些都增加了所需的式Ⅰ的α-甲基藜芦基醇的敏感性，这使得该方法更加难以实现，也可以解释为什么氢化法没有用于该化合物的制备。