[发明专利]重组人子宫珠蛋白在治疗炎症和纤维变性疾病中的应用

说明书

本发明为美国申请系列号08/864,357的部分系列申请，其公开被本文引作参考。

发明领域

本发明通常涉及使用天然人子宫珠蛋白(hUG)或重组人子宫珠蛋白(rhUG)对炎症和纤维变性疾病的治疗。已证实了UG(hUG或rhUG)的新的生理作用和疗法。具体地说，本发明涉及通过给药hUG或rhUG抑制PLA₂和/或预防纤连蛋白沉积来治疗炎症和纤维变性疾病。本发明进一步提供一种治疗为严重的肺临床疾病的新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)和支气管肺发育不良(BPD)以及为一种肾病的肾小球肾病，这两种疾病的特征均在于炎症和纤维变性疾病。

本申请所引用的参考文献涉及本发明所涉及的现有技术的状况，其均被本文引作参考。

发明背景炎症和纤维变性疾病

近些年来，对改进的用于治疗炎症和纤维变性疾病的治疗剂的研究已受到广泛的注意。为肺表面活性剂缺乏疾病的新生儿RDS为尤其令人感兴趣的一种疾病，因为它是早期新生儿死亡的一个主要原因。虽然引入表面活性剂的治疗显著地增加了RDS病人的存活率，但这类病人人群中有很大比例的人出现慢性炎症和纤维变性疾病是一个主要问题。同样，当病人肾被阻塞并不再过滤血液时，遗传性纤连蛋白沉积肾小球肾病导致晚期肾衰竭。肾病的特征在于纤连蛋白沉积和肾的纤维化，这使得器官丧失功能并最终不能维持生命。

PLA₂(磷脂酶A₂)，一类水解甘油磷脂Sn2位置酯键的内源性酶，是涉及炎症和纤维变性疾病的许多蛋白中的一种。它还负责肺内表面活性剂磷脂的水解。子宫珠蛋白(还称作CC10、CC16、CC17、尿蛋白-1、P-1、孕酮结合蛋白、PCB-结合蛋白、克拉拉细胞分泌蛋白(CCSP)、胚动素、视黄醛结合蛋白、磷脂结合蛋白和α2微珠蛋白)在体外抑制PLA₂的活性。

子宫珠蛋白为小的球状同型二聚体蛋白。它具有15.8kDa的分子量，但它在凝胶电泳中以相当于10kDa的大小迁移。人子宫珠蛋白在成人肺中大量存在，占全部可溶性蛋白的约7％。然而，它的表达在发育的人胎儿中直至妊娠后期才完全激活。结果，早产婴儿的细胞外肺液包含比成人肺液少得多的UG。UG还由胰腺表达。

由于它们从细胞磷脂库中释放花生四烯酸(AA)，因此PLA₂在炎症反应中起着关键的作用。AA在称为花生四烯酸级联的过程中被代谢为大量强效炎症介体。

通过升高的血清或局部PLA₂活性已确定一些急性和慢性临床疾病(参见下面表1)。

表1.与PLA₂活性相关的临床疾病

    疾病部位类风湿性关节炎胶原血管疾病胰腺炎腹膜炎败血性休克ARDS*急性肾衰竭自身免疫眼色素层炎支气管哮喘血清，滑液，WBC血清血清腹膜液和细胞血清血清和肺泡液血清血清，房水支气管液*成人呼吸窘迫综合征

目前没有有效的可用于临床应用的PLA₂抑制剂。至今，仅一些PLA₂抑制剂已进入临床试验，但均未获准用于商业销售。