[发明专利]结晶状的10,10－双((2－氟－4－吡啶基)甲基)－9(10H)－蒽酮和制备它们的改进方法

说明书

本发明内容

本发明涉及合成高纯度稳定的结晶状多晶型物10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的方法。该产物可作为降低胆碱能反应系统机能障碍的药物，并可用于合成其它药物。本发明背景

阿耳茨海默氏疾病是世界发展过程中遭受到的最普通类型的痴呆。该疾病是毁坏性疾病，其发病率明显地随年龄而增高；首先在40岁的人群中开始出现一些症状，并且在85岁左右上升到约50％的人患有一定程度的阿耳茨海默氏病。(D.Evans，Milbank Q，1990，68，267-289)。阿耳茨海默氏病本身的表现为不知不觉地丧失记忆，并且由于大脑中神经细胞严重地损坏导致精神混乱。未来人群的总体老化将会增加该病的发病率，因此在该病发展到流行性程度之前，极需改善上述医疗要求。

试验研究了各种药物对策，但大部分均不成功。早期的治疗策略包括应用改进大脑血流的药物或精神刺激剂。这包括代谢增强剂二氢麦角碱、血管舒张药罂粟碱、异克舒令和环扁桃酯，以及精神刺激剂哌醋甲酯和戊四唑。(W.H.Moos，R.E.Davis，R.D.Schwarz，and E.R.Gamzu，Medicinal Resarch Reviews，Vol，8，No.3，353-391(1988))。然而，报告表明，上述中没有一个对阿耳茨海默氏病具有显著的效果。

虽然有许多类型的药的已经被开发出来并处于试验的不同阶段，例如有毒蕈碱样受体激动剂、促智能药、烟碱激动剂、ml激动剂和Ca⁺⁺通道阻断剂，但是更加重要和有价值的是胆碱能药，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱释放前体和贮存调节剂。由于已知在阿耳茨海默氏病患者中显示出所有的神经递质乙酰胆碱最显著的减少，并且乙酰胆碱始终与学习和记忆有关，因此该“胆碱能缺乏”假设在过去20年中始终支配着研究工作。

仅有二种药物已被FDA批准临床应用：乙酰胆碱酯酶抑制剂Cognex^(他克林或四氢氨吖啶)和Aricept^(donepezil)。他克林上市已经有几年了，但它开始的允诺明显地未被实现(Hollister，L.；Gruber，N.Drugs and Aging 1996，8，47-55)。然而，他克林的益处是为阿耳茨海默氏病胆碱能缺乏假设提供了支持。(M.R.Farlow，Alzhemier Disease and Associated Disorders，1994，8，Suppl.2，S50-S57)。Donepezil是新近获得批准的，现仍处于在普通人群中的试验评定阶段(Kawakami，Y.；Inoue，A.；Kawai，T.；Wakita，M.；Sugimoto，H.Hopfinger，A.J.Bioorganic & Med，Chem.Lett.1996，4，1429-1445)。

DuPont Merck制药公司在八十年代初期开始进行重点研究，以寻找能促进神经递质释放的化合物。结果产生了以linopirdine为典型的一类新型化合物，linopirdine已经历了临床试验(review oflinopirdine：Chorvat等，Drugs of the Future 1995，20(11)，1145～162)。化合物I代表了在该领域继续研究中发现的第二代化合物。

WO 94/241131(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)和WO 95/27489(Saydoff，J.，Zaczek，R.)简述了化合物I作为乙酰胆碱释放剂和作为可用于治疗识别和学习病症的价值。由于化合物I在治疗识别病症中的重要性，因此需要开发经济和有效的合成该类产物的方法。

本发明的实用性在于发现了能够工业生产结晶状化合物I的更加稳定的2型多晶型物的有效方法。U.S.专利5,594,001(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)表明，化合物I可以按下法制得：首先将2-氟-4-甲基吡啶进行氯化得到一氯产物，接着用它进行蒽酮双烷基化反应。为了得到苄基氯，由Teleha等叙述的方法需要应用溶剂四氯化碳(昂贵、危害环境和可疑的致癌物)。此外，为了纯化该药物，需进行重复的柱层析。对于数公斤规模的制备，该方法是不实际的。