[发明专利]2－{3－[4－(2－叔丁基－6－三氟甲基－4－嘧啶基)－1－哌嗪基]丙硫基}－4－嘧啶醇富马酸盐

说明书

本发明涉及2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇的富马酸盐，及包含此化合物的药物组合物。此化合物具有有价值的治疗性质，特别可用于治疗会回应多巴胺D₃配位体的疾病。

WO 96/02519描述了该化合物，呈游离碱形式，其具有下式：其同样可用于治疗会回应多巴胺D₃配位体的疾病。但是，并未公开此化合物的盐。

现已令人惊奇地发现，此化合物与富马酸的酸加成盐具有特殊优点。

因此，本发明涉及2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇的富马酸盐，及包含此化合物的药物组合物。

本发明还涉及该富马酸盐的互变异构形式(吡啶酮结构)以及溶剂合物及水合物。

此富马酸盐对于D₃受体具有极良好亲和力和高选择性，意即其为一种选择性多巴胺D₃受体的配位体，其区域选择性地作用在边缘系统上。其选择性K_iD₂/K_iD₃为120(参阅WO 96/02519)。因此，此化合物可用于治疗会回应多巴胺D₃配位体的疾病，例如，用以治疗中枢神经系统疾病，特别是精神分裂症、抑郁、神经官能症及精神病。它还可用于治疗睡眠失调与恶心，及作为抗组胺药。该物质的溶解度试验，与其游离碱比较，显示此盐在水中明显较高的溶解度。因此，与此物质以口服方式及特别是以非经肠方式给药时，吸收显著地被加强。

此外，此富马酸盐比游离碱更可溶于极性溶剂例如C₁-C₆-链烷醇中。由于此改变的溶解度特性，故它也亦可较简单地使用生理学上不接受的溶剂纯化。

游离碱可藉WO 96/02519中所述的一般方法，优选方法(ii)制备。其富马酸盐可经由使游离碱与富马酸在适当溶剂中反应而获得，该溶剂例如C₁-C₆-链烷醇，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及正丁醇，水与该醇中一种的混合物，或酯类例如醋酸乙酯。通常使用升高的温度，以便所需要的富马酸盐会于冷却时结晶析出，并可以直接方式分离。富马酸通常以等摩尔量或以至多约10％的稍微过量的量加入。依此方式制成的富马酸盐，已具有高纯度。它也可另外经由在适当溶剂中搅拌，或自其重结晶而纯化，该溶剂例如水，上述链烷醇之一，酯类或其混合物。

为治疗上述疾病，将此新化合物以口服方式或以非经肠方式(皮下、静脉内、肌内、腹腔内)，以常规方式给药。优选口服给药。

剂量依病人的年龄、症状及体重以及给药模式而定。通常，活性物质的日剂量为每一病人约10至1000毫克，经口服给药，及每一病人约1至500毫克，每天以非经肠给药。

本发明也涉及包含此新化合物的药物组合物。该组合物呈一般固体或液体药物形式，例如作成未包衣片或(薄膜)包衣片、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、溶液或喷雾剂。为此目的使用的活性物质，可用常规药用助剂例如片剂粘合剂、膨松化剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂及/或抛射剂气体(参阅H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)加工处理。以此方式获得的给药形式通常含有1至99重量％活性物质。

下述实施例用以说明本发明，而非限制之。

实施例1

2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇的富马酸盐的制备

2-叔丁基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶(1)

此起始物质为文献中已知的。

在已溶解于200毫升乙醇中的50克(0.37摩尔)2，2-二甲基丙脒盐酸盐中，于室温下加入66.6克(0.37摩尔)甲醇钠(30％浓度，在甲醇中)，又30分钟后，加入52克(0.28摩尔)三氟醋酸乙酯。在回流17小时后，在减压下除去溶剂，将200毫升水加入残留物中，并于酸化至pH值4之后，过滤分离已结晶的固体。

产量：62.2克(理论值的98％)

C₉H₁₁F₃N₂O  (MW 220)      熔点187-188℃

2-叔丁基-4-氯-6-三氟甲基嘧啶(2)