[发明专利]含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物

说明书

本发明基本上涉及的是一种新型口服药物组合物，它含有一种苯并呋喃衍生物作为活性成分。

更精确的是，本发明基本上涉及的是一种固体口服药物组合物，它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物作为活性成分。

在本发明的内容中，“有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物”被认为是表示一种选自在美国专利3,248,401和5,223,510和欧洲专利EP338,746，以及在专利申请WO 88/07996，WO 89/02892，WO 90/02743和WO 94/29289描述的苯并呋喃化合物。

在所有的这些化合物中，可以优选提及在美国专利5,223,510所述的由2-正-丁基-3-[4-(3-二-正-丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃或dronedarone和其药学可选择的盐类，以及在美国专利3,248,401所述的2-正-丁基-3-(3，5-二碘-4-二乙-基氨基乙氧基苯甲酰基)-苯并呋喃或胺碘酮(amiodarone)和其药学可选择的盐类。

类似地，“固体药学组合物”被认为是基本上指的是完全由粉末状的固体成分形成的药学组合物，该组合物可以在常温下被制成片剂，含有活性成分和赋形剂，这些成分基本上是粉末形式。

因此，所谓的半-固体药物组合物，是由处于适当的温度下(＜70℃)的膏状或蜡状的物质形成的，并不组成本发明的一部分。

在本发明的内容内使用的抗心律不齐的化合物，尤其是以其盐酸盐形式存在的dronedarone和胺碘酮，其特征在于在含水介质中的溶解度很低。

例如，室温下dronedarone盐酸盐的溶解度曲线的是pH的函数，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约是1到2mg/ml。但在pH值约6到7下溶解度很低，因为它在pH＝7下只有10μg/ml。

至于胺碘酮盐酸盐，其在室温下的溶解度在pH3到4的范围是0.3到0.9mg/ml，在pH＝7只有几μg/ml。

因此，有可能把400mg dronedarone盐酸盐溶解在200ml缓冲到pH＝4(0.1M NaH₂PO₄水溶液)的含水介质中。

另一方面，用缓冲到pH＝7(0.1M NaH₂PO₄水溶液)的水溶液把这一介质稀释到1/10，dronedarone盐酸盐就会沉淀(最后介质的pH：6.7)。

因为这一溶解度条件类似于在胃肠道记录的条件，所以，可以假设dronedarone盐酸盐在胃中经受有利于其溶解的酸性条件，但是，另一方面，一旦它进入肠道，就要遇到pH＝6到7的介质，即，一种非溶解的介质，在其中它将沉淀。

在肠道介质中的这一行为使得有可能解释dronedarone盐酸盐在体内的低生物利用率，和在有食物和没食物下服用观察到差异的原因，因为已经观察到在狗和人体中的dronedarone盐酸盐的生物利用率在摄入食物，尤其是脂肪后增加，脂肪可以显著改进这一活性成分的沉淀动力学，并有助于把它处于乳浊液形式。

因为食物的吸收引起阴离子表面活性剂胆汁盐的分泌，看来这对dronedarone盐酸盐的稳定性具有良好的影响。

然而，最后进行的实验表明，相反，这一活性成分在胆汁盐例如牛磺胆酸盐的存在下沉淀。

能够避免活性成分在中性介质的沉淀，并减少这一活性成分吸收到血浆的变化，即不管有没有食物的存在，开发dronedarone、胺碘酮或其药学可接受的盐的口服药物组合物，仍然有重要意义。

令人惊奇的是，现在已经发现，非离子亲水表面活性剂与dronedarone、胺碘酮或其药学可接受的盐相结合，有可能使这种活性成分保持在中性介质中，并降低其在人体中吸收进血液的变化。

这一观察非常令人惊奇的，因为在狗体上进行的初步试验未能表明，非离子型亲水表面活性剂能够增加dronedarone盐酸盐的禁食的生物利用率，同时减少这一活性成分吸收进入血浆的变化。

因而，本发明涉及一种口服固体药物组合物，它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，并涉及一种可选与一种或多种药物赋形剂混合的药学上可接受的非离子亲水表面活性剂。

这种药物组合物可以是任何适合于口服的固体药物形式，例如能或不能分裂的片剂、粒剂、明胶胶囊或在单位小袋中的粉末等基本剂型。

因此，本发明的另一主题是关于为片剂、粒剂、明胶胶囊或粉末形式的上述口服药物组合物。