[发明专利]新的法呢基－蛋白转移酶的三环磺酰胺抑制剂

说明书

背景

在专利合作条约(PCT)下(1995年1月5日)公开的专利申请WO95/00497描述抑制酶，即法呢基-蛋白转移酶(FTase)，并因此抑制癌基因蛋白Ras法呢基化的化合物。癌基因频繁编码信号转导途径的蛋白成分，导致对细胞生长和有丝分裂发生的刺激。在培养细胞中癌基因的表达导致细胞的转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和缺乏非转化细胞表现的接触抑制的细胞密集灶性生长。一些癌基因的突变和/或过度表达往往与人类的癌症有关。

为获得转化能力，Ras癌蛋白质的前体必须经受位于羧基末端四肽中的半胱氨酸残基的法呢化作用。因而，催化这种改变的酶(即法呢基蛋白转移酶)的抑制剂已表明为某些肿瘤(即其中Ras对转化起作用的肿瘤)的抗癌剂。Ras的突变的、癌基因形式常常发现于许多人类癌症中，最引人注目的是在超过50％的结肠癌中和胰腺癌中(Kohl等，Science，第260卷，第1834-1837页，1993)。

鉴于法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵贡献将是用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的另一些化合物。本发明即提供了此种贡献。

本发明概述

通过本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶在此之前尚未有报道。因此，本发明提供使用本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述化合物：(i)在体外有效地抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型改变，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型改变；(iii)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断由转化Ras诱导的细胞在培养基中的异常生长。

本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。

在所要求的方法中所用的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物由式1.0表示：其中：A表示N或N-氧化物；X表示N、CH或C，这样当X为N或CH时，有一单键连接于碳原子11上，如实线所表示；或者当X为C时，有一双键连接于碳原子11上，如实线和虚线所表示；X¹和X²独立选自溴代、碘代或氯代，X³和X⁴独立选自溴代、碘代、氯代、氟代或氢，前提是X³或X⁴只有一个为氢；R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立表示氢、烷基、芳基或-CONR²⁰R²¹，其中R²⁰和R²¹独立表示氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，且其中R⁵可以与R⁶结合以表示＝O或＝S和/或R⁷可以与R⁸结合以表示＝O或＝S；R可以代表烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹可以独立表示氢、链烯基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。