[发明专利]酰基－哌嗪基－嘧啶衍生物,它们的制备和作为药物的应用

说明书

本发明涉及新的通式(I)的酰基-哌嗪基-嘧啶类化合物，涉及其生理上可接受的盐，其制备方法，和它们作为人用药和/或兽药在治疗中的应用，本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。

本发明的目的化合物可作为医药工业的中间体用于药物的制备。

在欧洲专利申请EP 382 637和EP 497 659中描述了具有抗焦虑和镇定性质的通式(II)的烷基-哌嗪基-嘧啶衍生物。

现发现在嘧啶的4-位引入取代基和以酰基取代基代替烷基取代基可得到新的通式(I)化合物。所述的新化合物显示出很有用的生物活性，可作为人用药和/或兽药用于治疗。本发明化合物可用作作用于哺乳动物，包括人类的中枢神经系统的药物，特别是，所述的新化合物可用作镇静剂、镇痉剂、安眠药和常规的麻醉剂。

图1说明了一些本发明化合物的镇静剂活性的测试结果，其是通过运动活性的降低测定的。

本发明提供了的新化合物能够引起强烈的镇静作用，如当它们以适当的方法和适当的剂量用药时可作为安眠药、镇痉剂、镇痛剂、肌肉松弛剂、止咳剂、抗焦虑剂、抗精神病药、抗抑郁剂、抗脑局部缺血药、抗偏头痛药、用于睡眠失调的药物、用于神经变性疾病的药物、用于认知失调和阿尔茨海默氏病的药物，以及能够引起和保持麻醉的药物。

通式(I)表示的本发明的化合物和它们生理上可接受的盐：其中

X是氧或硫原子；

R₁是C_1-4烷氧基或三氟甲基基团；

R₂是C_1-6烷基基团；C_3-6饱和的环烷基；环由3-6个原子组成的杂环烷基，其中的杂原子选自氧、硫或氮，并可选择性的N-取代；由1、2或3个相同或不同的，选自氟、氯、溴、氨基、乙酰氨基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基选择取代的苯基；由苯基基团取代的C_1-3烷基构成的芳烷基，其中的苯基被1、2或3个相同或不同的，选自氟、氯、溴、氨基、乙酰氨基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基选择取代；选择取代的杂芳基，其由5或6杂原子环，或是有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子和具有9-10个原子的稠合杂芳环系统构成，该系统由选自氟、氯、溴、氨基、乙酰氨基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基的前述取代基选择取代；以及杂芳烷基，所述杂芳烷基是杂芳基取代的1-3个碳原子的烷基，所述的杂芳基由5或6元杂芳环，或是有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子和9-10员稠合杂芳环系统构成，该系统由选自氟、氯、溴、氨基、乙酰氨基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基的前述取代基选择取代。

本发明中术语C_1-4“烷氧基”表示基团OR₃，其中R₃是含有1-4个碳原子的饱和直链或支链的碳链，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

术语“烷基”表示饱和的直链或支链烃基衍生的基团。术语C_1-6烷基表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。

术语C_3-6饱和“环烷基”表示3-6个碳原子的饱和环，如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

术语“杂环烷基”表示其中的杂原子例如是氧原子或硫原子的3-6个原子的环，例如2-吖丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基，或其中的氮原子可以是取代或未取代的，例如2-氮杂环丁烷基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。

术语“芳基”表示未取代的或由1、2或3个相同或不同的，例如氟、氯、溴、氨基、乙酰氨基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基基团，例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3-二溴苯基、3，4-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基。