[发明专利]控释活性化合物的药物制剂

说明书

本发明涉及药物制剂，该药物制剂含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸(下文称作化合物I)和/或其药学上可耐受的盐和/或其水合物作为活性化合物，该制剂以所限定的释放速度释放它们所含的活性化合物。

化合物I的INN命名(国际非专有药名)为moxifloxacin。

化合物I和/或其盐和/或水合物是新的8-甲氧基喹诺酮，它对格兰氏阴性和格兰氏阳性菌具有抗菌作用，这种抗菌作用经常显著地好于司氟沙星和环丙沙星(未来药物″Drugs of the future″，1997，22(2)：109/113)。EP-A-0305733和EP-A-0550903描述了化合物I及其药学上可耐受的盐的制备方法。EP-A-0780390描述了化合物I一水合物盐酸盐的特定结晶改性方法。

含喹诺酮甲酸抗生素的延迟和/或控制释放活性化合物的片剂是未知的。JP-A-06024959公认地描述了一种含有环丙沙星盐酸盐的口服药物，该通过整个胃肠道释放活性化合物的给药形式的制剂对于环丙沙星盐酸盐几乎是不可能的。原因是环丙沙星在结肠被吸收(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，“环丙沙星在人胃肠道不同部位的吸收。hf-胶囊的研究”，Br.J.Clin.Pharmac.30，(1990)，35-39)。Staib和Fuhr对人研究发现的数据证实由动物实验得到的数据，即环丙沙星盐酸盐仅极小程度地被结肠吸收。因此，目前已知的绝大多数延迟释放活性化合物的环丙沙星制剂是非口服药物制剂。因此，US-A-5473103描述了含环丙沙星的植入物。此外，US-A-5520920公开了延迟释放活性化合物的眼科药物制剂。同样，对于已知的喹诺酮甲酸抗生素氧氟沙星，仅记载了一种非胃肠制剂，该制剂在约3小时后完全释放活性化合物(EP-A-0635272)。

EP-A-0350733提及了可将该文献中记载的活性化合物配制在组合物中，该组合物仅或优选在肠道的某一部分释放(任选延迟释放)活性化合物。但是，其中没有描述延迟释放所述活性化合物的具体制剂。在EP-A-0350733中描述了实施例1化合物的具体片剂，该制剂是通常在约半小时后释放活性化合物的速释制剂。EP-A-0780390中描述的式I化合物的盐酸盐一水合物药物制剂同样是速释活性化合物的制剂，该制剂通常在约半小时后释放活性化合物。

然而，正如治疗中常见的那样，这类速释片剂重复给药后，活性化合物的血药浓度容易发生大幅度的波动。口服例如上述速释活性化合物的制剂后，在4小时内活性化合物的血药浓度达到最大。之后，该浓度大大降低，直至下次给药时。因此，多次施用速释活性化合物的片剂导致活性化合物的血药浓度大幅度波动。但是，在某些情况下，施用速释活性化合物的片剂后出现的活性化合物的高血药浓度是人们所不希望的，因为这经常可产生如副作用。另外，在某些情况下，仍希望使活性化合物的血药浓度在较长的时间内维持在较高水平。

此外，这类延迟释放药物制剂提供了多种基本优点，例如不需太经常地给药，这提高了患者的顺应性。此外，在某些感染的情况下，长时间持续的活性化合物水平可提供优点，因此较速释片剂更重要。总而言之，延迟释放的药物制剂更可能将活性化合物的水平调整至与特定感染和患者的敏感性相匹配的水平。

因此，本发明的目的是开发一种满足上述要求的化合物I和其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物的药物制剂。本发明者深入研究了化合物I盐酸盐(下文称之为化合物II)的吸收行为，出人意料地发现与上述环丙沙星相比，化合物II也是在肠道的下部(结肠、直肠)被吸收。moxifloxacins的不同于已知喹诺酮甲酸抗生素的出人意料的吸收行为，展示了开发moxifloxaxins的延迟释放制剂的可能性。

在进一步的深入研究期间，还出人意料地发现可开发在长时间内经整个胃肠道释放活性化合物的药物制剂，最终开发了解决了上述本领域问题的具有特定释放特性的药物制剂。

因此，本发明提供一种控释活性化合物的药物制剂，它含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸和/或其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物，该制剂平均释放在2小时内80％和16小时内80％之间，并且在第一小时活性成分释放中起始释放低于60％的活性成分。