[发明专利]用作伤口闭合手段的单体组合物的涂敷方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及用于制成生物医学胶粘剂和密封剂的单体和聚合物组合物，以及它们的涂敷方法。更具体地，本发明涉及涂敷单体和聚合物组合物的方法以及它们在内科、外科和其它体内用途中的应用。

相关技术描述

主要用于伤口闭合的产品是外科用缝线和U形钉。缝线被认为可提供足够的伤口支撑。然而，缝线会使受伤部位产生附加的外伤(因为要使针和缝线通过组织并且要通过施针来麻醉受伤区域)，缝线耗时间，并且在表皮上会形成难看的伤口愈合痕迹。外科用U形钉可加速伤口对合，并有改善的美容效果。然而，外科用U形钉也形成了附加的伤口外伤，并且需要用辅助的、通常较昂贵的器具来安放和施加U形钉。在儿科(患者有强烈的恐惧反应，在安置U形钉时拒绝合作)和老年科(患者皮肤较脆弱，易撕裂)中，缝线和U形钉均特别成问题。

另外，已有建议用胶粘剂作为伤口闭合手段。这些胶粘剂中的一类是单体形式的α-氰基丙烯酸酯。

对比文献可参见例如美国专利5,328,687(Leung等)、3,527,841(Wicker等)、3,722,599(Robertson等)、3,995,641(Kronenthal等)和3,940,362(Overhults)，它们公开了用作外科胶粘剂的α-氰基丙烯酸酯。所有前述对比文献均结合入本文作参考。

通常，氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂涂敷在伤口或切口的一个或两个表面上，包括伤口的内部，而多余的胶粘剂则迅速从粘结表面上除去。随后，将伤口边缘合在一起直至它们粘合。参见美国专利No.3,559,652(小Coover等)。伤口表面可涂敷两层胶粘剂涂层。然而，由于外科用胶粘剂夹在伤口部位内，因此这种涂敷方法会产生显著水平的组织毒性。

另一种将氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂涂敷到伤口或切口上的方法是在伤口部位上方形成一个跨桥(bridge)。如美国专利No.3,667,472(Halpern)所述的，将切开的组织合在一起，并保持固定位置直至在切口上敷上氰基丙烯酸酯胶粘剂并经所需长的时间形成粘合。从切口上除去多余的胶粘剂。然而，这种方法中所用的组合物有膜强度和柔韧性不足和伤口部位组织毒性高的缺点。

这些涂敷组织胶粘剂的传统方法并没有指出一种较佳的具体方法，也没有提到在伤口上涂敷大于最少量的胶粘物。出于组织毒性的考虑，传统的涂敷方法力求减少过量的组织胶粘剂涂覆在伤口上。

一种市售外用组织胶粘剂是购自德国B.Braun Melsungen AG的Histoacryl。生产商建议，这种胶粘剂只能用于较小的皮肤伤口闭合，而不能内用。而且，生产商还建议，胶粘剂用量应较少，或以薄膜形式涂敷，因为厚的膜不但不会提高膜强度，而且会由于生热反应而导致周围组织坏死。而且，这种胶粘剂形成的薄膜很脆，会使伤口严重裂开。

已经在氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂组合物中加入增塑剂。例如参见美国专利No.3,759,264(小Coover等)、3,667,472(Halpern)、3,559,652(Banitt)，其中主要内容结合入本文作参考。然而，在这些组合物中加入增塑剂将降低聚合材料的膜强度。因此，这种组合物只被用于伤口部位内，而不能在伤口部位上方作为跨桥。

为了改善胶粘剂的固化速度和使用寿命，也已在氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂中采用了其它添加剂。例如，氰基丙烯酸酯阻聚剂或稳定剂，包括路易斯酸，如二氧化硫、氧化氮、三氟化硼和其它酸性物质，包括氢醌单甲基醚、氢醌、硝基氢醌、儿茶酚和氢醌单乙基醚。例如参见美国专利No.3,559,652(Banitt)，其主要内容结合入本文作参考。这些组合物含有大量的杂质，因此需要大量的稳定剂来抑制单体的过早聚合。

其它胶粘剂可包括增塑剂和稳定剂。例如，美国专利No.5,480,935(Greff等)描述了一种有增塑剂和阻聚剂的组织胶粘剂。然而，其中公开的增塑剂(即，邻苯二甲酸烷酯)有很高的毒性，不适于用作生物相容的医用胶粘剂。

发明概述

本发明提供了一种以跨桥(bridge)结构施加外科用胶粘剂组合物的方法，该跨桥结构提供的粘合强度与将聚合组合物涂敷到伤口或切口部位上的传统方法相比有出乎意料的改善，从而提高了单体和聚合物在体内应用中的效果。外科用胶粘剂在伤口和切口上形成了柔软而牢固的粘合体。而且，将外科用胶粘剂施加到伤口或切口上的方法提供了牢固而柔韧的生物相容性粘合体。本发明还涉及用多孔涂敷头以及具有不均匀分布的引发剂或速度调节剂的涂敷头涂敷单体组合物的方法。

较佳实施方式详述