[发明专利]酰脲N－烷基化的方法及试剂

说明书

发明背景

本发明涉及一种比迄今所用的技术产率更高、更便利并更安全的用于酰脲N-烷基化的新方法。该方法特别适用于制备N-(烷氧基链烯基)酰脲，其包括N取代的巴比吐酸类抗惊厥剂药物。

所用的术语酰脲在例如Foye.Principles of Medicinal Chemistry，第三版(1990)，164，179页所述，该文献在此引作参考。酰脲为一类通式I所示的酰亚胺：

例子包括安眠药，如醋卡溴脲、烯丙异丙乙酰脲、溴异戊酰脲、卡普脲、卡溴脲和乙巴酰脲；以及抗惊厥剂药物，如乙内酰脲、戊二酰亚胺、唑烷二酮、琥珀酰亚胺和巴比土酸盐如巴比土酸(结构II)。

美国专利4,628,056叙述了一种制备1，3-二(甲氧基甲基)-5，5-二苯基巴比土酸(也称为N，N-二(甲氧基甲基)-5，5-二苯基巴比土酸)的方法，该方法通过将二苯基巴比土酸溶解在冷二甲基甲酰胺中，加入氢化钠，然后加入氯甲基甲醚而进行。氯甲基甲醚广泛用于甲氧基亚甲基官能团的烷基化。但是，它是剧毒的并因致癌物而受到控制。在放热反应条件下，它极易挥发并易燃，因此非常需要其替代物。

大约三十年以前，甲氧基甲基甲磺酸被认为是在自身催化反应中烷基化醇和胺的试剂。Karger等J.A.C.S.91：5663(1969)。胺的反应较复杂，并引起了盐、二聚物和其它副产物的生成。该方法未用于酰脲或酰亚胺的烷基化，因为在氮的给电子能力上存在重大差异。

发明概述

本发明方法避免了使用挥发性的、致癌的氯甲基甲醚，取而代之使用可在原位产生的更活泼，较低挥发性替代的试剂(对操作者没有危险)。

本发明解决了以前未认识到的限制甲氧基甲磺酸酯对醇和胺的烷基化问题。酰脲的碱性比胺弱，所以需要一种不同的氧烷基化的方法。本发明不同于Karger等的方法在于其使用了酰脲、非水碱性催化剂和惰性溶剂、以前未知或没被推荐的改性剂。本发明的方法允许使用各种磺酸盐来制备大量的氧烷基化酰脲，其中一些磺酸盐是以前未知的。本发明的简便得到了以前未曾领会的优点。

本发明的酰脲N烷氧基烷基化的方法包括：在惰性的反应介质中，于碱性催化剂存在下，结构I所示的酰脲与结构III所示的烷基化试剂反应。烷基化试剂III可直接与酰脲结合；或者该方法包括乙酸和磺酸的混合酸酐与二烷氧基甲烷在原位反应得到烷基化试剂III。该方法优选分离得到的N-烷氧基烷基化酰脲。

酰脲优选为5，5-二取代巴比土酸、苯妥英、苯乙哌啶酮或乙琥胺。烷基化试剂为甲氧基甲基甲磺酸、甲氧基甲基苯磺酸或甲氧基甲基对甲苯磺酸。碱选自氢化钠、三乙胺及二异丙基乙胺。

当该方法包括二烷氧基甲烷与混合的乙酸、磺酸的酸酐反应制备磺酸酯时，反应可在与随后的与酰胺的反应(随后进行)相同的容器中进行。

优选的方法包括用选自甲磺酸甲氧基甲酯、苯磺酸甲氧基甲酯及对甲苯磺酸甲氧基甲酯的试剂、于二异丙基乙胺存在下，将5，5-二苯基-巴比土酸N-烷基化，然后分离得到的N，N-二甲氧基甲基-5，5-二苯基-巴比土酸。

本发明也考虑了新型化合物，即N-甲氧基甲基-5，5-二苯基-巴比土酸、N-甲氧基甲基乙琥胺和N-甲氧基甲基苯乙哌啶酮，这些化合物的制备方法，以及包括给病人服用有效量选自N-甲氧基甲基-5，5-二苯基-巴比土酸、N-甲氧基甲基乙琥胺及N-甲氧基甲基苯乙哌啶酮的药剂的方法。

根据说明书和实施例，其它目的和优点将会显而易见。

优选实施方案的详述

在描述附图所述的本发明优选实施方案时，为表达清晰，采用了具体的术语，但是，本发明并不是为了限于所用的具体术语，应理解为每个具体的单元包括所有可以相同方式操作并达到相同目的的技术等同物。

具有所需N-烷基化性质的试剂具有结构III所示的化合物的特征，其中R基团优选如下：

R₃＝H、低级烷基、苯基或取代苯基

R₄＝H、低级烷基、苯基或取代苯基

R₅＝低级烷基、苯基或取代苯基。

此类结构的具体例子如表1所示：