[发明专利]用于治疗疱疹及相关病毒感染的组合物和含有该组合物的药用制剂

说明书

本发明领域

本发明涉及一种可从夏枯草(Prunella vulgaris)的穗(spikes)中提取并纯化的新的组合物。本发明组合物是一种对哺乳动物中有包膜病毒的致细胞病变作用的治疗有效的药剂。另一方面，本发明涉及利用本发明组合物作为活性药剂，治疗哺乳动物中有包膜病毒的致细胞病变作用及有关适应症的方法。此外，本发明涉及在接受过免疫抑制治疗方案的哺乳动物中治疗有包膜病毒的致细胞病变作用的方法。另一方面，本发明涉及在用化疗药剂治疗期间或治疗后保护哺乳动物免受再活化病毒感染的方法。另外，本发明涉及从夏枯草中获得具有抗病毒作用的本发明组合物的方法，和获得含有所述组合物的制剂的方法。此外，本发明还涉及从夏枯草中纯化本发明组合物及其鉴定的方法。

本发明背景

由有包膜病毒引起的病毒感染是以宿主细胞的病毒感染为特征的疾病的异型种群(heterogenous group)。这种感染的实例包括由多种类型的疱疹相关病毒(包括α-、β-和γ-疱疹病毒)引起的获得性疱疹病毒感染，并且感染开始是以宿主细胞的单纯疱疹病毒(HSV)感染为特征。原发性疱疹病毒感染通常是在童年时获得的，但是后来进入静止期(即在神经中)。由于各种因素(如紫外线、紧张和成人发病)导致疱疹病毒感染的复活。

大量正做的工作是鉴别那些能抑制病毒的致病性以及预防或治疗病毒感染的化合物。虽然目前有一些可选用的抗病毒药，但对预防或治疗不同病毒感染更有效和更特异的其它化合物的需求仍是巨大的。

由于疾病模式、用药频率以及对药物和类似物耐药的疱疹病毒感染的出现，在过去的十年中疱疹病毒感染的发生率和严重程度已大大增加，导致对HSV有包膜病毒疾病及其病程的病理生理学的新的兴趣，以便于鉴别出对预防或治疗HSV感染更有效和更特异性的化合物。

与疱疹病毒有关的感染是普遍存在的。大约有16-35％、40-80％和超过90％的美国人在其生命的第三个十年中分别感染过Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)、Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-2)和水痘带状疱疹病毒(VZV)或血清学反应呈阳性。HSV-1引起唇疱疹、角膜炎和脑炎。HSV-2导致生殖器疱疹，而VZV则是水痘和带状疱疹的致病体。疱疹病毒科中五个其它成员，特别是EB病毒(传染性单核细胞增多症和Burkitt＇s淋巴瘤)、巨细胞病毒(先天性巨细胞病毒感染)、人疱疹病毒6和7型(儿童发热和出疹)以及人疱疹病毒8型(卡波济氏肉瘤)，也可导致人类疾病。

目前，有两类抗病毒药用于临床抗疱疹感染。第一类以核苷类似物为代表，如无环鸟苷及其前体药物的衍生物(如伐昔洛韦和泛昔洛韦)和腺嘌呤阿拉伯糖苷(ara-A)。无环鸟苷在HSV感染的细胞中选择性地抑制病毒DNA的合成。无环鸟苷被病毒的胸苷激酶激活并被磷酸化为无环鸟苷-三磷酸，该物质可通过病毒DNA多聚酶掺入到DNA链中。

第二类抗病毒药是HSV DNA多聚酶的直接抑制剂，如膦酰基甲酸酯(phosphono formate)(Foscovir)和膦酰基乙酸盐。胸苷激酶和DNA多聚酶的变异可引起对这些药物的耐药。

在过去的十年中，由于攻击型化疗方案产生的免疫应答受损患者数量的增加、广泛的器官移植和人免疫缺陷病毒(HIV)感染的发生率升高，疱疹病毒感染的发生率和严重程度已大大增加。疾病模式中的这种变化和药物使用频率的增加已导致对无环鸟苷-和其它核苷类似物耐药的疱疹病毒感染的出现，因此需要新的和有用的抗病毒药物，尤其是那些作用模式与无环鸟苷不同的药物。

在大约四十年前就已报导了聚阴离子物质对单纯疱疹病毒(HSV)和其它病毒的复制具有抑制作用。然而，这些观察并未引起多大兴趣，因为考虑到所述化合物的抗病毒作用在很大程度上是非特异性的。在1984年鉴定出人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病体以后不久，即发现肝素和其它的阴离子(硫酸化)多糖类在细胞培养中是HIV-1复制的有效抑制剂。自1988年以来，阴离子多糖类的活性谱已显示扩展到多种有包膜病毒，包括作为条件病原体出现的病毒(如在免疫抑制(如AIDS)病人中的单纯疱疹病毒(HSV)和巨细胞病毒(CMV))。作为潜在的抗病毒药物候选者，阴离子多糖类提供了很多有希望的特征。

因此，在本领域中仍需要有效的化合物和方法来预防和治疗由有包膜病毒引起的每一种不同形式的病毒感染所导致的致细胞病变的作用。

本发明简述