[发明专利]包含三种不同类型聚合物的持续释放制剂及由其制备的片剂

说明书

有关申请的交叉参考

该申请是1995年3月1日提出的在先的同时待批的申请08／395，565的部分继续，特别将该公开全文引入本文供参考。

本发明领域

本发明涉及用于制备以控制速度将所述药物释放到宿主的胃和／或胃肠道中的持续释放药物形式的制剂。尤其，本发明涉及一种用于制备持续释放片剂的改善的储存药物形式。

本发明背景

在临床应用中，有时需要从其控制释放剂量形式的药物的零级释放速度。用于配制零级释放剂量形式的技术是公知的。将药物包埋在基质中是配制具有零级释放速度的持续释放片剂的一般方法。

已经有人报道，可通过单独使用藻酸盐(参见美国专利5，132，295)，使用藻酸盐和聚丙烯酸酯(参见美国专利5，230，901)以及使用藻酸盐和与pH无关的碳氢化合物胶凝剂如羟丙基甲基纤维素(参见美国专利4，792，452)制备用于控制药物释放的储存药物剂量。也已知单独使用藻酸盐通常存在压片、膜包衣和贮存困难。

将聚丙烯酸酯加到所述藻酸盐制剂中可将这些困难克服到某种程度，然而，用藻酸盐和聚丙烯酸酯制备的片剂通常具有与pH有关的溶出速度。在低pH环境下，藻酸盐和聚丙烯酸酯不适当地溶胀和／或溶解。这导致药物按照扩散机制通过非粘性毛细血管释放，产生与高pH环境下不同的溶出速度。另一方面，在高pH环境下，藻酸盐溶胀并成为可溶的，而聚丙烯酸酯可能这样或不这样。这导致药物以不同于低pH下释放速度的速度通过溶蚀和扩散释放。

在包含藻酸盐和与pH无关的胶凝聚合物如羟丙基甲基纤维素的制剂中，在低pH下，所述聚合物水合产生用于药物释放的粘性凝胶层。然而，在高pH下，在药物释放过程中，由于聚合物的溶蚀，片剂变得越来越小，这导致表面积减小，因此可影响溶出速度。

本发明概要

本发明的新颖性在于它提供一种减少并且也许完全消除这些问题的持续释放制剂。尤其，本发明提供一种控制释放的药物制剂，包含1)与pH有关的胶凝聚合物如藻酸盐物质、羧基乙烯基聚合物或羧甲基纤维素钠，2)肠溶性聚合物如醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素羟丙基甲基醚、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、1，2，4-苯三酸醋酸纤维素、紫胶或聚丙烯酸酯物质如Eudragit^，L或Eudragit^S，和3)与pH无关的胶凝聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、黄原胶或聚氧化乙烯。所述组分的组合有利于生产操作并改善药物溶出速度。

在本发明制剂中，与pH有关的胶凝聚合物提供良好的约束性和控释性，因此有利于生产操作。在溶出过程中，与pH无关的胶凝聚合物在低pH下水合形成控制药物释放的凝胶层。在高pH下，肠溶性聚合物增加溶蚀速度以便于保持恒定的溶出速度，与片剂的大小无关。所以减小片剂的大小不降低释放速度。因此，与上述现有技术的制剂相比，本发明制剂提供改善的药物释放速度。

优选实施方案的详细描述

本发明提供用药物组合物、与pH有关的胶凝聚合物、肠溶性聚合物和与pH无关的胶凝聚合物的混合物配制的持续释放片剂，其中所述药物组合物可以以控制的速度从所述片剂中释放。在特别优选的本发明剂型中，所述制剂可用于提供控制释放含维拉帕米的药物组合物的储存药物形式。然而，所述制剂也可以与其它各种药物或活性组合物包括水溶性组合物、水微溶性组合物和水不溶性组合物一起使用，因此认为，本发明不受在控制条件下从中释放的确切组合物和／或药物或其它活性组合物特性的限制。

在优选的形式中，本发明制剂可包含1)与pH有关的胶凝聚合物，如以水溶性藻酸盐形式存在的藻酸盐组分，以2％(重量)水溶液形式存在，在25℃下，当通过Brookfield LV粘度计测定时，其粘度范大约为60-10，000厘泊，并且优选大约为100-6，000厘泊；2)肠溶性聚合物的组合物组分如纤维素衍生物或甲基丙烯酸共聚物(优选Eudragit^，L／S)；和3)与pH无关的胶凝聚合物组分，如纤维素衍生物或聚氧化乙烯，以2％(重量)水溶液形式存在，在20℃下，其粘度范围大约为10-100，000厘泊，并且优选大约为50-15，000厘泊。