[发明专利]用于治疗肿瘤的N－苄基－3－茚乙酰胺衍生物

说明书

技术概况

本发明涉及能引导和促进细胞程序性死亡并阻止肿瘤细胞突发性增生的化合物及方法学。这些方法可特异性地用于包括前癌和癌损伤的肿瘤治疗。

发明背景

科研和商品开发领域已愈来愈重视研究用于早期肿瘤治疗的有效药品，这些药品可延迟或阻止前癌损伤恶变为癌。就美国而言，每年有无数的人患前癌，这些病人有显著性(统计上)的趋势会发展成为恶性肿瘤和癌症。这些损伤主要包括在乳腺(可发展成乳腺癌)、皮肤(可发展成恶性黑色素瘤或基底细胞肿瘤)、结肠腺瘤息肉(可发展为结肠瘤)、子宫颈异常(宫颈癌)，以及其它肿瘤组织。

能预防或诱导存在性前癌、癌损伤及肿瘤逆转的化合物可延缓癌症的爆发，并至少可在某种程度上大大地减少这类疾病的痛苦和死亡。

此类化合物和方法学能有益于患有重复性前癌损伤而高机率患癌的病人群。许多癌症(像乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等)都有这种病人群。其中一个重要的例子是家族性多息肉结肠癌，如不予治疗，这些病人都会患癌症。家族性多息肉病人的特征是在十几岁时就长有许多(成千上万)的结肠息肉，根据报导，由于每个结肠息肉群(不管是家族性或非家族性的)终身大约有百分之五的危险性会变为癌，直到最近对于这个家族性多息肉病的治疗还是局限于在二十几岁时手术切除。

和整体患肿瘤的人群相比，许多其他类肿瘤也有在早年得癌和癌重发的高危人群，例如乳腺癌和结肠癌病人群。在结肠癌病人中，切除长出的息肉瘤是目前的治疗选择。对于非家族性病人，切除息肉瘤可用手术或纤维内窥镜息肉切除术。这些手术都不舒服，而且费用高(每个内窥镜息肉切除术的费用在一千美元到一千五百美元左右，而用手术切除的费用更高)，并可引起少量但显著性的结肠穿孔危险。

由于化疗和手术治疗癌症效果并非很好，并且现有的化学疗法常常还有严重的副作用，所以寻找有效的能治疗和预防早期肿瘤的药物就显得很重要，而寻找有效的具抗前癌损失作用，但又无常用化疗药物副作用的化合物更为重要。因为这些化合物选择性地诱发细胞程序性死亡，但不伤及正常细胞，所以可用于有肿瘤复发可能性的肿瘤病人的复原治疗，甚至一般的肿瘤病人也能从中获益。

因为化疗药物所拥有的副作用(来自于抗肿瘤作用)往往大于它们预防肿瘤的作用，所以标准的肿瘤化疗药物对于癌症的化学预防治疗并不适用。现在许多标准的化疗药物的杀癌细胞作用被认为是通过诱导细胞程序性死亡而实现。身体中的各个组织都有自然的细胞程序性死亡，细胞程序性死亡在体内的组织平衡中起着重要的作用，它保证了体内新产生的细胞数和死亡的细胞数的相等平衡。在自我更新组织如骨髓、免疫细胞、内脏及皮肤组织中细胞程序性死亡的作用尤其显著。例如，小肠壁的细胞分裂很快，三天后身体必须清除这些细胞来保护和预防小肠壁的增生。

标准的化疗药物不仅引起肿瘤细胞的程序性死亡，而且引起正常人体组织中细胞的程序性死亡，尤其对体内迅速分裂的正常组织(像头发、肠和皮肤)细胞，因此具有严重的副作用。对正常细胞的副作用包括头发脱落、体重减轻、呕吐和骨髓免疫抑制，这是标准化疗药物不适用于癌症预防的一个原因。

除非一次性治愈(例如基因疗法)，预防癌症总需要长期多次给药来抑制肿瘤的形成，这对于标准化疗药物来说是禁忌的，因为它们有上面所述的副作用。

细胞程序性死亡的失调可以导致前癌损伤和肿瘤。近来的科研表明，细胞程序性死亡的缺损对肿瘤以外的其它疾病也起着重要作用。 

所以能调节细胞程序性死亡的药物不但可用于预防或控制癌症，还可用于其它疾病的治疗。

原本用于治疗关节炎的一些非甾体抗炎药(NSAIDs)在抑制和消除结肠息肉方面显示出一定效果。当病人服用非甾体抗炎药舒林酸后，息肉会消失。不幸的是，由于NSAIDs抑制前列腺合成酶(“PGE-2”)，长期使用现有的NSAIDs会使病人特别是多息肉综合症病人出现严重的副作用，这些副作用包括胃肠道损伤、穿孔、溃疡以及肾毒性。由于PGE-2活力增高与发炎有关，所以NSAIDs抑制PGE-2酶是它们消炎作用的前提，而PGE-2又具有保护胃肠道的作用，所以长期使用NSAIDs治疗会引起胃肠道反应。对于关节炎患者来说，因是短期治疗，所以NSAIDs的胃肠道反应并不明显。但是，对于多息肉患者来说，为了消除息肉和预防息肉的再生，长期施用舒林酸会引起胃肠副反应。多息肉综合症病人由于这些副反应而不得不停止服用NSAIDs，但息肉又重生。