[发明专利]增强透皮物剂流量的装置

说明书

技术领域

本发明涉及透皮物剂传递和采样。更具体的是，本发明涉及诸如肽和蛋白质的物剂经皮肤透皮传递，以及从机体透皮采样得到物剂，如葡萄糖，其它的机体分析物和一些滥用的物质如酒精和违禁药品。

技术背景

随着越来越多的医用肽和蛋白质能以量大、纯度高的形式为人所得，人们对透皮传递诸如肽和蛋白质的高分子量有利的物剂进入人体的兴趣不断上升。但肽和蛋白质的透皮传递仍面临着一些重大的问题。在许多场合下，这类物剂通过皮肤的传递速率或流量不足以产生理想的治疗效果，因为它们大体积/大分子量，导致不能由自然通途(孔，毛囊等)穿越皮肤。另外，多肽和蛋白质在穿越皮肤过程中，在到达靶细胞之前容易被降解。同样，水溶性小分子如盐的被动流动受到限制。

提高物剂透皮传递的一种方法基于电流通过体表的应用或称为“电转运”。“电转运”通常指有益的物剂，如物剂或物剂前体的通过诸如皮肤、粘膜、指甲等的体表。施加一个电位能诱导或增强物剂的转运，其导致施加电流来传递或增强物剂的传递。可以多种方式完成电转运物剂通过体表，一种广泛使用的电转运方式，离子电渗疗法，它涉及电诱导带电荷离子的转运。电渗透是另一种电转运方式，它涉及在电场的影响下带有物剂的溶液通过膜的迁移。还有一种电转运类型是电穿孔(E1ectroporation)，它涉及物剂通过由高电压电脉冲在膜上形成的孔。多个例子中，可能多种方式以不同的程度同时发生。因此，本文中所述术语“电转运”给予可能的最广泛的解释，包括电诱导的或增强的至少一种带电或不带电荷的物剂或其混合物的转运，不管实际上转运物剂的特殊机制如何。这与被动的或无电相助的穿越皮肤传递有关，电转运递送通常能提高物剂的传递，尤其是大分子量的物剂(例如多肽)的传递速率。然而，在穿越皮肤过程中进一步提高穿越皮肤传递速率和减少多肽降解是非常令人想望的。

提高物剂穿越皮肤传递速率的一种方法包括用一种皮肤渗透增强剂预处理皮肤或协同有益的物剂传递。本文广泛应用的术语“渗透增强剂”，描述当应用于传递物剂的体表时能提高物剂流量的物质。其机制可能包括减少体表对物剂通过的电阻，提高体表的选择通透性和/或渗透性，产生通过体表的亲水途径和/或电转运期间减少物剂的降解(例如皮肤酶参与的降解)。

已作多个努力企图机械破坏皮肤以增强穿越皮肤的流量，如授予Ganderton等的美国专利3814097，授予Gross等的5279544，授予Lee等的5250023，授予Gerstel等的3964482，授予Kravitz等的美国专利Re 25637和PCT申请WO96/37155。尽管Gerstel揭示了其它形状的应用，但这些典型的装置通常利用管状或圆柱形结构穿刺皮肤的外层。这些参考文献中揭示的穿刺元件一般从薄的平面元件如垫片或金属薄片垂直伸展。该平面元件的柔韧性和穿刺元件的管状导致多个缺点。例如制造困难，当在该装置的顶端施压时该平面元件会弯曲，不能均匀地穿过皮肤，穿刺皮肤较差而导致电转运的透皮流量低，由于物剂集中流过少数通道而增加了刺激。

发明的叙述

本发明提供了适用于提高穿越皮肤流量的一种装置。该装置具有多个微突，这些微突均一并可靠地刺入体表(如皮肤)从而增强物剂的传递或采样。本发明的装置易大批生产，从而降低了成本。本装置能通过多个微突穿刺皮肤的角质层而形成管道，通过这些通道能输入(即传递)物质，例如物剂，或能提取(即采样)物质，例如机体分析物。本发明的主要优点是该装置通过其多个微突保证了均一的穿刺(即产生相同大小和深度的通道)。而且，本发明可重现地使不同病人被均一的穿刺。

一方面，本发明由刚硬的结构组成，该刚硬结构连接并延伸于整个有多个微突供穿刺皮肤的柔性的装置。这种刚硬结构把施加于结构顶端的力基本上均匀地传送到整个柔韧性装置上，由此产生微突的均匀移位。要达到这一目的就得使力加到带微突的易弯曲的该装置的能变形元件上时大大减少扩散。这刚硬的结构提供了确切可信的传递，把外加负荷传递给微突以便较容易地、完全和可重复地进行皮肤穿刺。用微突改善对皮肤的穿刺，因为这种坚固的结构特别有利于提高流量。这些微突的均匀分布的位移使所有的微突近乎全部刺入，结果产生相当数目的物剂通道和与皮肤的电连接(假如用电转运)，以便物剂不断地和可重复地流过皮肤。