[发明专利]孕激素-抗孕激素体系

说明书

本发明涉及一种提供无雌激素，即仅孕激素类避孕体系的避孕药盒(药物载运系统)，包括方式(a)每天使用孕激素和方式(b)使用抗孕激素。

已知可以通过口服足够量的孕激素使育龄妇女达到避孕已经有一段时间了。优选的避孕制剂能使月经玷污、出血中断、月经周期变化和经闭的发生率减到最小。还优选使用使所用的雌激素和孕激素的量减到最小的避孕体系。在WO93／21927中公开了满足这些要求的制剂，其中描述了一种无雌激素的避孕体系，抑制排卵的活性组分是促孕试剂和间断抗孕激素。所用体系是除了在1、30、60、90、120、150和180天使用一剂量的抗孕激素RU 486之外，仅使用左炔诺孕酮作为孕激素。事实上，该体系为仅有孕激素的体系，在每次周期开始时通过使用抗孕激素中断。尽管该体系在含有雌激素的现有体系上有了相当大的改进，但是由于在几乎无出血间隔之后出血又慢慢复发，出血过程仍不理想，因此需要进一步改进。

“仅有孕激素的药丸”是哺乳期母亲、老年妇女、雌激素被禁忌的妇女、患高血压的妇女、以及当使用复合药丸(即含雌激素和孕激素组分)时产生偏头痛的妇女避孕的最好方法。参见例如“35岁以上妇女的避孕方法”，IPPF Medieal Bulletin，22：3-4(1988)和P．W．Howie“仅有孕激素的药丸”，Brit．J．Obstet．Gynaeco1．，92：1001-2(1985)。

尽管已描述了各种仅有孕激素的体系，但是它们伴有不完全抑制排卵，并且失败率相当高。参见Vessey等人的“仅口服孕激素的避孕法，通过大量研究并特别参考有效性的结果”Brit．J．Family Planning，292：526-30(1986)。已提议增加孕激素的日剂量，以便诱导完全抑制排卵，然而剂量的增加也增加了经间期出血(即“玷污”)的频率，这显然不是所希望的。参见E．Diczfalusy等人的Progestogens inTherapy，p．150(Raven Press，  NY 1983)。而且，已报道伴随仅有孕激素的避孕体系的非常流行的机能性卵巢囊肿在仅有孕激素的避孕停止之后就消散了。参见Fotherby，K．"The Progestogen-pill"，in：Filshie et al eds．Contraception：Science and Practice，pp．94-108(1989)，and Howie，supra。

对仅有孕激素的避孕体系来说，要求更有效地抑制排卵，同时又不增加经间期出血的频率，或导致持续的机能性卵巢囊肿。需要进一步加工以间断地添加抗孕激素来解决该要求。

令人吃惊地是，现已发现了满足上面要求的避孕体系，因为以足够抑制排卵的剂量使用孕激素并以不影响排卵，但足够保持良好的周期控制和玷污与出血量几乎完全降低的剂量，即通常以足够防止不规则出血并与有或没有使用经间期抗孕激素的仅有孕激素的体系相比出血模式得到改善、更可预测和更可接受的剂量使用抗孕激素。

因此本发明包括开始段中提及的那种避孕药盒，其中所述方式(a)和(b)被设计成同时每日服用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)。

本发明还包括药物制品(即：剂量单位或含该剂量单位的包装)，使用该制品的方法，以及生产该药物制品的方法。

本发明还包括一种避孕方法，其包括向妇女提供上述体系。

本发明所用的孕激素是3-酮-去氧孕烯(依托孕烯)、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮和避孕中常用的其它孕激素。去氧孕烯的化学名称为13-乙基-11-亚甲基-18，19-二-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇，并且是最好的孕激素。据信去氧孕烯在人体内被代谢为3-酮去氧孕烯(依托孕烯)。优选该剂量单位含75μg的去氧孕烯或3-酮去氧孕烯，或量与75μg去氧孕烯的效果相当的其它孕激素。以实际所用剂量为基础计算，左炔诺孕酮、去氧孕烯和3-酮-去氧孕烯的孕激素活性相当等位。孕二烯酮的孕激素活性约为这些化合物的1．5倍。炔诺孕酮的孕激素活性约为左炔诺孕酮的一半。最新一代的孕激素也非常适宜，优选的例子有从EP210678中得知的Org 30659，该IUPAC名称为(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮。