[发明专利]芳香酶抑制剂治疗泌尿疾病的用途和研究泌尿疾病的方法

说明书

本发明涉及芳香酶(aromatase)抑制剂在治疗男性雄激素与雌激素的比例降低(DATER)中的用途，和一种治疗男性逼尿肌尿道括约肌协同失调(DUSD)的方法。还涉及一种用雄性啮齿动物模型在体内研究某些条件对男性泌尿功能的影响的方法。

背景技术

将此处所用的用于说明本发明背景技术的公开出版文件和其它资料，尤其是提供进一步的有关实验的详细情况的实施例，引用作为参考。

DUSD及其通常的治疗

正常的泌尿过程包括在逼尿肌收缩时，维持尿道周平滑肌和横纹肌的松弛。图2显示了人和大鼠下尿道的解剖学(a和b)。在此图中，D表示逼尿肌，U表示尿道，RB为横纹括约肌(尿道横纹括约肌)，PR为前列腺，VPR为前列腺腹侧，LPR为前列腺外侧，S为精囊，C为凝固腺(coagulating gland)，UR为泌尿生殖器横膈膜。在逼尿肌收缩时，尿道肌肉组织不适当的收缩或不能完全和维持松弛导致排尿问题称为逼尿肌尿道括约肌协同失调。不甚清楚逼尿肌尿道括约肌协同失调的疾病发生机理。描述了三种不同的临床结果：1)膀胱颈协同失调，2)外部括约肌假协同失调和3)Hinman综合征。在此发明中均将其称为DUSD。

以下我们总结了男性功能性DUSD的症状及尤其针对症状的可能的激素水平进行的治疗。

根据最近的研究(Kaplan等，1996)，有慢性刺激性的和／或障碍性的排尿症状的小于50岁的男性中的一半主要有膀胱排出障碍(膀胱颈协同失调)，在每四分之一的人中，障碍位于尿道膜(称为外括约肌的假性协同失调)。膀胱颈协同失调

膀胱颈协同失调的病人是年龄为20-60岁的男性。膀胱颈协同失调通常是终生的状态。它实际上从未发生于女性。在老年，前列腺肥大和膀胱颈协同失调均为常见症状，所以二者同时发生绝非少见。

膀胱颈协同失调的症状是尿不畅、尿细少、尿淋沥不尽和膀胱排空不完全(前列腺障碍，发病机理和治疗，编者Christopher R．Chapple．Springer-Verlag 1994)。在膀胱颈协同失调中，需要一种增加的膀胱腔内压力以排空膀胱。在最初阶段，尿流速度并不降低，因为最大的排尿压力会补偿增加的排出流阻力。有膀胱颈协同失调的病人会发展成继发的逼尿肌不稳定，伴随有经常的刺激症状、紧迫和夜尿。

在膀胱颈协同失调中，在排泄过程中有近端的尿道活性紧张。男性尿道膀胱颈近端部分的平滑肌纤维发生逼尿肌纤维的形态学扩张，这是受胆碱能神经支配的。男性膀胱颈末端部分的平滑肌纤维在形态学上区别于逼尿肌纤维，前者有α-肾上腺素的神经分布。可能膀胱颈功能障碍具有平滑肌纤维的异常组成或排列，也不排除平滑肌收缩性质或反应的改变。没有迹象支持平滑肌细胞增生或肥大在男性功能障碍的发展中的作用。

可以采用外科方法横切膀胱颈的肌肉组织的整个厚度治疗膀胱颈协同失调。选择性的α1-肾上腺素受体拮抗剂，如哌唑嗪和吲哚拉明抑制交感紧张，这种紧张通过尿道平滑肌收缩加剧尿道障碍的程度。它们作为功能性尿道障碍症状治疗的辅助药物。正在开发对下尿路平滑肌具有高度组织选择性的泌尿选择性的α1-拮抗剂，它不会引起低血压副作用。

外括约肌的假性协同失调

升高的排泄压力或降低的流速不一定仅与下尿路平滑肌组分结构或功能性的改变相联系。在末端，前列腺的尿路有平滑肌与前列腺肌肉组织的合并。前列腺尾部，尿路壁有横纹肌层，称为横纹括约肌、尿路括约肌或外括约肌。横纹肌贯穿前阴茎尿路的全程(Oelrich 1980)。括约肌的近端部分位于膀胱底和前列腺的近缘呈束状。括约肌中央部分的纤维覆盖前列腺的外表面。前列腺后部，横纹肌形成马蹄状轮廓。(Strasse等，1996)。盆腔隔膜的下面，括约肌(外括约肌)扩张以至充满阴部腔道之间的区域。(Oelrich 1980)。对人的尿道括约肌不再细分，没有平滑肌隔膜隔开肌肉。

在正常的排尿过程中，伴随膀胱充盈有外括约肌电图描记活性的增强(克制反射)。随后有尿道括约肌和骨盆底部肌肉的反射，这开始于逼尿肌收缩之前或当时，并维持于收缩的全过程。外括约肌协同失调即在逼尿肌收缩过程中，尿路横纹肌(外尿路横纹肌)活性的不正常的增加，是有上神经元损害的人排尿功能障碍的明确原因。这种过度代偿对抗不受限制的逼尿肌收缩引起的膀胱压力升高(一种过大的克制反射)(Rudy等，1988)。