[发明专利]5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮马来酸盐的水合物

说明书

本发明涉及新药物，涉及该药物的制备方法和涉及该药物在医学中的用途。

国际专利申请公布号WO 94／05659公开了具有降低血糖和降低血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐(此后也称作“化合物(Ⅰ)”)。

化合物(Ⅰ)只是作为无水形式被公开的。现已发现，化合物(Ⅰ)可以以新的水合物形式存在，该形式特别适合于大批生产和处理。该化合物可通过特别适合于大规模制备的有效的、经济的和可再现的方法制备。

所述新的水合物还具有有用的药学特性，已表明它具体可用于治疗和／或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症。

因此，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物(“水合物”)，其特征在于该水合物：(ⅰ)含有0．2-1．1％(w／w)的水；和(ⅱ)提供具有764和579cm^-1处峰的红外光谱；和／或(ⅲ)提供基本如同图Ⅱ提出的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

该水合物的水含量适合为0．4-0．9％(w／w)，特别是0．5-0．6(w／w)，例如为0．54(w／w)或0．6(w／w)。

在一个优选的方面，所述水合物提供基本如同根据图Ⅰ提出的红外光谱。

该水合物可以以某些脱水形式存在，当其与水(液态或水蒸汽形式)接触时，又可逆地转化为水合物。本发明包括所有此类可逆地再水合形式的水合物。

本发明包括以纯净形式分离的水合物或与其它物质，例如已知的化合物Ⅰ的无水形式、上述可逆地再水合形式或任何其它物质混合的形式。

因此，在一个方面提供分离形式的水合物。

在另一方面，提供纯净形式的水合物。

在又一方面，提供结晶形式的水合物。

本发明还提供制备该水合物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物从链烷醇溶剂(优选含有2．0-2．5％(体积)的水，最优选含有2．0-2．3％如2．1％(体积)的水)中结晶出来。

合适的链烷醇溶剂水溶液包括乙醇水溶液、通常为变性乙醇水溶液和异丙醇水溶液或其混合物。

一般在低温至室温下，例如在0-30℃(如25℃)进行结晶和任何重结晶；或者可在较高温度下，例如在30-60℃(如35℃)引发结晶，然后通过使溶剂温度冷却至室温或低温，例如在0-30℃(如25℃)完成结晶。

所述结晶可通过用该水合物的晶体加晶种来引发，但这并不是必需的。

化合物Ⅰ可根据已知的方法，例如WO 94／05659中公开的方法制备。WO 94／05659公开的内容通过引用结合到本文中。

在此所用的术语“预防与糖尿病有关的疾病”包括治疗诸如胰岛素抗性、受损的葡萄糖耐受性、高胰岛素血症和妊娠糖尿病的疾病。

糖尿病优选指Ⅱ型糖尿病。

与糖尿病有关的疾病包括高血糖和胰岛素抗性，特别是获得性胰岛素抗性和肥胖症。与糖尿病有关的其它疾病包括高血压、心血管疾病(尤其是动脉粥样硬化)、某些饮食紊乱(尤其是患有与饮食过少有关的疾病如神经性厌食症和与饮食过多有关的疾病如肥胖症和神经性贪食症的患者的食欲和食物摄入调节)。与糖尿病有关的其它疾病包括多囊卵巢综合症和类固醇诱导的胰岛素抗性。

与糖尿病有关的疾病的并发症在此包括肾病、尤其是与Ⅱ型糖尿病的发展有关的肾病包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾变病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾病。

在此所用的与给定的溶剂或溶剂混合物有关的“水溶液”指含有提供水合物的足够水，即具有0．2-1．1％(w／w)水的溶剂。

如上所述，本发明化合物具有治疗特性。因而本发明的水合物用作活性治疗物质。

更具体地说，本发明提供用于治疗和／或预防糖尿病、与某些糖尿病有关的疾病及其某些并发症的水合物。

所述水合物可以以其本身或优选作为还含有药学上可接受的载体的药用组合物给予。所述水合物及其剂型的配制一般如国际专利申请公布号WO 94／05659中对化合物(Ⅰ)公开的内容进行。

因此，本发明还提供包含该水合物及其药学上可接受的载体的药用组合物。

该水合物通常以单位剂型给予。