[发明专利]药用组合物

说明书

本发明涉及药用组合物，具体涉及含有白三烯拮抗剂扎鲁司特(zafirlukasr)的药用组合物。本发明也涉及制备这样组合物的方法并且涉及它们在治疗由白三烯拮抗剂介导的疾病中的用途。

扎鲁司特是以商品名“ACCOLATE”上市的一个口服给药的白三烯拮抗剂。扎鲁司特上市是为了治疗包括预防性治疗哮喘并且作为含有20mg或40mg活性成分的片剂给予。哮喘和相关的疾病尤其与儿童和老年人有关。然而，这些患者组在吞服片剂形式的药物时具有特别的困难。本发明提供了更易于给药且特别有利于儿科患者和老年患者的扎鲁司特的制剂。

扎鲁司特的化学名为N-[4-[5-(环戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯，已知其以多种物质形态存在。USP 4859692以实施例105公开了这个化合物。USP 5319097公开了该化合物能够以一种以上的物质形态存在，并且这些物质形态具有不同的稳定性和生物利用度。形式A作为无定形得到公开并且具有良好的生物利用度。其进一步公开了在水存在下形式A倾向于转化为形式B并且这是不利的。开发含有具不同生物利用度的物质形态的混合物的制剂是不吸引人的，特别是一种类型是物理不稳定的，这是因为不能适当控制所述化合物的有效剂量。形式B作为结晶单水合物被公开，其具有确定的X-射线粉末衍射花样和确定的红外光谱。形式X作为具有确定的X-射线粉末衍射花样的晶体被公开。

USP 5294636公开了形式X的特殊制剂。实施例4描述了通过湿法制粒方法，随后干燥、粉碎、掺合和压制来制备片剂制剂。实施例2和3描述了形式X的药用组合物，其适宜于通过计量给药吸入器给药。实施例5描述了形式X的微粉化以产生粉末，其被挤压形成软小丸；这些小丸自由流动并相对无尘，并且剪切，粉碎恢复至最初的粒子大小分布，表明这些小丸适宜于吸入使用。

USP5319097公开了形式A的具体制剂。实施例3描述了通过湿法制粒方法随后干燥、磨碎、掺合和压制来制备片剂制剂。这个实施例的特别之处是存在聚乙烯吡咯烷酮(也称作povidone)。实施例5描述胶囊制剂、小珠(beadlet)(小球)制剂和散剂制剂。通过把聚乙烯吡咯烷酮和扎鲁司特的分散水溶液(等量)喷雾到糖球上制备所述小丸制剂。这是一个悬浮液成层方法的实施例，作为扎鲁司特，在举例说明的浓度下，在该分散液中将是部分可溶的。

其中中间的芯由含有药物的层围绕的小丸(也称作小珠、小球、包衣的非pareils、包衣的小珠、包衣的晶种或颗粒)可以多种不同的方法制备。一种方法是将任选含有药学上可接受成分的药物的溶液喷雾到芯材上。如在USP 5319097中描述的那样，另一种方法是将任选含有药学上可接受成分的药物的悬浮液喷雾到芯或晶种的材料上。第三种方法则是使用在干燥状态下的药物和其它药学上可接受的成分。所述第三种方法称作‘干粉成层(dry powder layermg)’。通常，干粉成层仅需要水的存在或者含有粘合剂水溶液的水或者其它溶剂存在以利于药物层粘合至芯材上。

如上所述，扎鲁司特以多种物理形式存在并且已知在某些的形式之间特别是在水存在下能够发生所不期望的相应转化。以上概述的三种成层方法正常情况下均需要水(作为溶剂，作为悬浮介质或促进粘合)。因此，申请人面临的问题是在制备含有尤其是以无定形形式存在的扎鲁司特的小丸中，三种方法中没有一个方法特别适合制备适宜于药学用途的成层小丸。然而，申请人出乎意料地发现通过干粉成层方法制备的小丸是稳定的并且扎鲁司特的物理形式在制剂的制备和加工过程(包括升高温度和湿度的条件)中不发生相互转化。本发明优选的小丸是稳定的、不易粉碎和耐研磨的。特别地，对于任何无定形物料(例如形式A)而言有一个倾向就是在加工条件下易于转化为结晶形式-因为结晶形式一般为更稳定的形式。如上所述，开发含有不同生物利用度的物理形式的混合物的制剂是不吸引人的，特别是当一种形式是物理不稳定时，因为所述化合物的有效剂量不能得到适当控制。

相应地，本发明提供了制备药用组合物的方法，其包括将无定形的扎鲁司特和粘合剂和其它任选药学上可接受的成分应用到许多芯上以形成成层小丸，其中扎鲁司特基本上以无定形形式存在。无定形的扎鲁司特以干燥形式存在，适宜于在组合物加工之前迅速干粉成层。

所述粘合剂优选为含水粘合剂并且尤其为单独的水或具有其它溶剂的水。