[发明专利]调节吞噬作用和ICAM－1表达的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及哺乳动物疾病的预防和治疗，该疾病可通过改变某些细胞内的吞噬作用或ICMA-1表达来改善。本发明提供了各种组合物、方法和生产制品，并涉及了各种广泛的疾病，如皮肤、免疫和中枢神经系统疾病。本发明根据的是发现了调节吞噬作用和ICAM-1表达的机制。

发明背景

通常的吞噬作用和ICAM-1表达

吞噬作用(胞吞作用)是摄食的细胞过程，通常是颗粒物质分离或破坏的细胞过程。在脊椎动物中，它是各种白细胞和网状内皮细胞的特征性功能。吞噬作用作为体内重要的防御机制，起抵抗微生物感染、抵抗外来颗粒和组织碎片闭合粘液表面和组织的作用。吞噬作用和胞饮作用是不同的，胞饮作用是细胞通过内陷和夹断细胞质膜来吸收液体。在这里，术语“胞吞作用”和“细胞摄入”可以互换使用。

胞间粘附分子-1(“ICAM-1”)是一种可诱导的细胞表面糖蛋白，其参与细胞-细胞之间的粘附和吞噬作用。具体地说，ICAM-1的调节在炎性情况、脓毒休克和神经病学疾病中起一定作用(参见van de Stolpe和van der Saag，J Mol Med 74：1，13-33，1996)。在自身免疫疾病如类风湿性关节炎和牛皮癣中，ICAM-1的水平升高。在ICAM-1缺失的小鼠中，炎性和免疫反应被破坏(Sligh等人，PNAS 90：8529-33 1993)。

与吞噬作用和ICAM-1表达有关的哺乳动物疾病

在不同细胞中，吞噬作用和ICAM-1表达的水平具有重要的牵连。本文提供了这些牵连的许多例子。

免疫有关的和炎性疾病

导致肺气肿的主要原因是肺中外来物质(例如烟凝结物)的堆积。在此堆积后随即对尝试性吞噬期间失粒的中性粒细胞补充(Travis，等人，Am．J．Respir．Crit．CareMed．Vol．150：5143-5146，1994)。

免疫性肺病(如变应性支气管肺曲霉病)导致粘液堵塞气道、嗜酸性肺炎和细支气管闭塞。在该疾病中，中性粒细胞弹性酶断裂的免疫球蛋白和消化的C3b受体限制了病原体的胞吞作用(Greenberger，JAMA，278卷，No．22，1997)。中性粒细胞弹性酶的增加(同时破坏了吞噬作用)对于肺中持续细菌感染是有利的，尤其对于CF患者来说(Doring，等人，Am．J．Respir．Crit．Care Med．150：6 Pt 2，S114-7，1994)。

牙周病开始时是蚀斑堆积在齿根部，然后是机会细菌在牙床下生长。和肺气肿中的免疫反应一样，中性粒细胞被募集至受感染部位，然后在破坏性吞噬作用期间失粒(Travis，等人，Am．J．Respir．Crit．Care Med．Vol．150：5143-5146，1994)。牙周病患者的多形核细胞(“PMN”)对受调理的金黄色葡萄球菌粘附和摄食的速度明显慢于健康对照(MacFarlane，等人，J Peiodontol 1992；63：908-913，1992)。

在遗传上免疫调和的个体、获得免疫抑制的个体(如感染了HIV的个体)或临时获得免疫抑制的个体(例如在器官移植、植入外来物、瓣膜替代或癌症治疗等后)通常会得继发性感染。

糖尿病患者的肺多形核白细胞显示出，与健康的个体相比，其在摄食和杀死细菌水平上的吞噬活性降低(例如Musclow，等人，Cytobios，65：15-24 1991)。特别是，免疫反应中的糖尿病异常包括趋化性受损，吞噬作用受损和粘附作用受损(Grant-Theule，Periodontal Abstracts，Vol．44，No．3，1996)。这些患者通常患有不希望的感染。

心血管系统疾病

动脉粥样硬化斑块的形成由年龄老化或气球血管成形术后的再狭窄引起。动脉粥样硬化病灶含有富含胆固醇的颗粒，这些颗粒有许多聚集在一起并被巨噬细胞吞噬作用以不受调节的方式内化。该吞噬过程不依赖于LDL或清除受体。载有脂质的巨噬细胞(称为泡沫样受体)能导致动脉粥样硬化斑块进一步生长(Hoff，等人，European Heart Journal，Ⅱ(Supp．E)，105-115，1990；Robert，等人，Annals New YorkAcad．of Sciences，673：331-341，1992)。

中枢神经系统疾病