[发明专利]线粒体靶向的抗氧剂

说明书

技术领域

本发明涉及带有亲脂性阳离子基团的抗氧剂以及这些抗氧剂作为药物等的用途。

发明背景

氧化性应激反应可引起多种与衰老有关的人类变性疾病，例如帕金森氏症、早老性痴呆以及杭廷顿氏舞蹈病和弗里德希氏共济失调，并可引起伴随衰老而逐渐增加的非特异性损伤。它还可以引起炎症以及中风、心脏病发作和器官移植和手术过程中的局部缺血-再灌注组织损伤。为了预防由氧化性应激反应引起的损伤，已开发了大量抗氧剂疗法。但是，其中的大部分疗法不能定向于细胞内，因此不能达到最佳效果。

线粒体是负责能量代谢的细胞内的细胞器。因此，线粒体的缺陷是损伤性的，特别是对于高能量需求的神经和肌肉组织。线粒体还是可在大部分细胞内引起氧化性应激反应的自由基和活泼氧物质的主要来源。因此，申请人确信，将抗氧剂选择性地传送到线粒体将比使用非靶向的抗氧剂更为有效。因此，本发明的目的是提供可靶向于线粒体的抗氧剂。

亲脂性阳离子因其带有正电荷而可以在线粒体基质中积聚(Rottenberg，(1979)酶学方法(Methods Enzymol)，55，547-560；Chen，(1988)细胞生物学年鉴(Annu Rev Cell Biol)4，155-181)。所述离子积聚的条件是它们具有足够的亲脂性以屏蔽正电荷或使其分散在很大的表面积上，此外还应当没有主动流出途径并且阳离子不能代谢或者对细胞直接产生毒性。

因此，本发明的目的是提供一种方法，该方法可以利用线粒体浓缩特定亲脂性阳离子的能力来摄入所连接的抗氧剂，从而使抗氧剂靶向于可引起氧化性应激反应的自由基和活泼氧物质的主要来源。

发明概述

广义地讲，本发明提供线粒体靶向的抗氧剂，其含有与抗氧剂部分共价偶联的亲脂性阳离子。

适宜的亲脂性阳离子是三苯基锛阳离子。

另一方面，本发明提供下式的线粒体靶向的抗氧剂：其中Z是阴离子，X是连接基团，R是抗氧剂部分。优选X是(CH₂)_n，其中n是1-6的整数。

更优选X是亚乙基、亚丙基或亚丁基。

优选Z是可药用阴离子。

首选本发明的线粒体靶向的抗氧剂具有如下结构式

优选R选自能够通过线粒体膜被转运并且能够在完整细胞的线粒体内积聚的抗氧剂。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的线粒体靶向的抗氧剂具有如下结构式

优选Z是Br。

另一方面，本发明提供适于对可从减少氧化性应激反应中受益的患者进行治疗的药物组合物，所述组合物含有有效量本发明的线粒体靶向的抗氧剂和一种或多种可药用载体或稀释剂。

又一方面，本发明提供在细胞中减少氧化性应激反应的方法，该方法包括向所述细胞施用以上定义的线粒体靶向的抗氧剂的步骤。

再一方面，本发明提供对可从减少氧化性应激反应中受益的患者进行治疗或预防的方法，该方法包括向所述患者施用以上定义的线粒体靶向的抗氧剂的步骤。

尽管有以上的宽范围定义，但本发明不仅限于此，并且本发明也不仅限于以由下说明书中所提供的实施例所构成的实施方案。

附图描述

可以参照附图更好地理解本发明，其中：

图1是显示分离出的线粒体对化合物1(本发明的线粒体靶向的抗氧剂)的摄取的图；

图2是显示分离出的线粒体对化合物1积聚的图；

图3是显示化合物1的摄取与三苯基锛阳离子(TPMP)的摄取相比较的图；

图4是显示化合物1保护线粒体防止氧化损伤的图；

图5比较了化合物1和维生素E并显示了解偶联剂和其它亲脂性阳离子的影响；

图6是显示化合物1保护线粒体的功能防止氧化损伤的图；

图7显示了化合物1对线粒体功能的影响；

图8是显示细胞对化合物1的摄取的图；

图9是显示细胞对化合物1的能力增加(energisation)-敏感性摄取的图；

图10是显示化合物1对细胞活力影响的图。

发明详述

如上所述，本发明涉及线粒体靶向的化合物，主要目的是治疗和／或预防以减少氧化性应激反应。

线粒体在其内膜上的基础膜电位高达180mV(内侧为负极)。由于该电位，膜渗透性的亲脂性阳离子在线粒体基质内积聚了数百倍。