[发明专利]N－苯基酰胺和N－吡啶基酰胺、其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的N-苯基酰胺和N-吡啶基酰胺衍生物、制备这些化合物的方法和含有它们的药物组合物以及它们作为药物特别是作为治疗高脂血症和动脉粥样硬化的药物的用途。

已知脂质沉积特别是胆甾醇在血管中的沉积导致了动脉粥样硬化斑的形成，这是多种心血管疾病的病因，更精确地说，粉瘤是一种动脉粥样硬化，其特征在于脂质特别是胆甾醇酯在血管壁上过量沉积。最近发现，一种酶——酰基辅酶A：胆甾烯基酰基转移酶(ACAT)负责胆甾醇的酯化，已经发现在这种酶的活性增大与血管壁中胆甾醇酯的积累之间具有相关性。也已知饮食胆甾醇是以游离形式吸收的，然后被肠道ACAT酯化，以VLDL(极低密度脂质)和／或乳糜微粒形式释放到血流中。

虽然已经鉴定了好几种ACAT抑制剂(参见例如EP295637、EP415413或EP497201)，但是还应当继续开发新的具有更好疗效的ACAT抑制剂。

进行了开发能预防肠道吸收饮食和胆汁胆甾醇以及抑制胆甾醇酯在血管壁上沉积的抑制ACAT的产品。

这种ACAT抑制剂的研究引导本发明人去开发一族新的N-苯基酰胺和N-吡啶基酰胺衍生物，并且发现这些产品表现了强大的抑制血管中ACAT的活性，这种抑制活性与对各种动物的强抗高脂血症作用有关。

本发明化合物的这些性能使得它们尤其在治疗高脂血症和动脉粥样硬化中具有特别有用的价值。

更精确地，本发明的化合物具有下列通式及其与一种药学上可接受的酸或碱的加成盐：

其中，X是O、S或CH₂；

R₁和R₂可以相同或不同地为H、(C₁-C₆)烷基或(C₆-C₈)环烷基，或者可替换地，R₁和R₂及与它们相连的碳原子一起形成(C₃-C₈)环烷基；

R₃是任选地被一个或多个相同或不同的Y基取代的(C₆-C₁₂)芳基；或者是任地被一个或多个相同或不同的Y基取代的并且包含1-3个选自O、S和N的环内杂原子(endocyclic heteroatom)的5-7员杂芳基；

Y是卤素、任选地被一个或多个卤素取代的(C₁-C₆)烷基、任选地被一个或多个卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基、(C₁-C₇)酰基氨基、(C₁-C₃)酰氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、(C₁-C₆)烷基氨基、二-(C₁-C₆)烷基氨基、吡咯烷酮子基(pyrrolidono)、哌啶子基、吗啉代、(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、(C₂-C₅)烷氧羰基、羧基、(C₂-C₆)烷基羰基、氨基甲酰基、(C₂-C₅)烷基氨基甲酰基、二-(C₂-C₅)烷基氨基甲酰基或(C₁-C₆)烷基磺酰基；

R₄和R₅可以相同或不同地为Y基或可替换地为H；

Ar是下列基团A、B或C之一：

T₁和T₂可以相同或不同地为卤素、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷硫基或(C₁-C₆)烷基；

T是H或(C₁-C₆)烷基；