[发明专利]缓释药物组合物

说明书

发明的领域

本发明涉及用于离子药物活性物质(除了离子前列腺烷酸衍生物之外)的缓释药物组合物。更具体地，本发明涉及缓释药物组合物，所述缓释药物组合物包含离子药物活性物质和与该离子药物活性物质具有相反电荷并增强离子药物活性物质疏水性的离子化合物。

相关技术

口服给药广泛地应用于药物活性物质的给药。在需要快速作用药物的同时，有时也需要既快速又持续作用的药物。在这种情况下，胃肠外给药一般与口服给药同时使用。关于胃肠外给药的制剂，已知有静脉内、皮下或肌肉注射剂；植入剂以及经口腔、鼻腔、肺、阴道、直肠、皮肤等的经粘膜制剂。这些途径中，注射剂是一般选择的给药途径。

然而，基于药物活性物质的性质，某些药物的缓释可产生胃肠外制剂上的困难。例如，这样的困难见于血中半衰期短、水溶性高和分子量低的药物活性物质。需要维持这些药物长时间的药理效应时，实际操作是经静脉滴入给药或频繁地皮下或肌肉注射。这样的治疗对患者来说无论身体或精神上都是负担。为了解决这一问题，已进行了很多研究以产生血液半衰期延长的药物活性物质或在药物活性物质和高分子量物质(如聚乙二醇)之间通过不可逆结合产生杂化物，从而延长药物活性物质在血中的半衰期。已研究了各种技术以控制药物活性物质的溶解度或从载体中溶解出来，这涉及到使药物活性物质在水中不能溶解或少溶解以延缓其溶解作用，或用可被生物降解的高分子量材料将药物活性物质微囊化。

例如，日本专利申请公开公报No．1-163199公开了将分子量高达约5，000或更高的有机酸(如海藻酸钠)加到细胞因子样白细胞介素2中，以达到等渗或更高的渗透压，然后将混合物振摇形成水不溶性物质，将此水不溶性物质用于注射用缓释组合物中。日本专利申请公开公报No．9-208485公开了包含从肽-蛋白质药物和EDTA形成的水溶性低的组合物的缓释制剂。

日本专利申请公开公报No．8-3055和8-217691公开了包含微胶囊的缓释制剂，该微胶囊是按如下方法得到的：将水溶性药物活性物质和水溶性多价金属盐混合，将所得的水不溶性混合物分散在可被生物降解的高分子量材料(如聚乳酸-乙醇酸共聚物)中。

另一方面，日本专利申请公开公报No．62-129226公开了透明质酸或其钠盐或Hylan使药物溶解或分散在溶液中，以达到主要取决于溶液粘度的从溶液中的连续释放。该出版物还公开了含阳离子基团的药物中，含羧基的透明质酸大分子和药物之间可出现离子交换，这种交换使药物从系统向外扩散减缓。作为利用透明质酸粘度的技术，日本专利申请公开公报No．1-287041公开了包含药物活性物质和透明质酸或其盐的适合于皮下或肌内给药的缓释制剂；日本专利申请公开公报No．2-213也公开了包含生理活性肽和透明质酸或其盐的缓释制剂。

然而，这样的利用透明质酸粘度的缓释制剂使药物活性物质从其掺入的粘性产物中快速扩散。甚至考虑到透明质酸和偶联于透明质酸粘度的阳离子药物之间的离子相互作用能力，溶出的延缓疑有不足。而且，从临床的观点看来，不仅阳离子，而且离子药物活性物质均未知有满意的缓释胃肠外制剂。特别在高水溶性离子药物活性物质的情况下，由于其高水溶性，通过利用高分子量物质的粘度延缓扩散的现有技术，不能达到满意程度的缓释。

日本专利申请公开公报No．53-18723公开了通过将胰岛素与季铵盐阳离子表面活性剂密切混合得到的一种直肠给药用组合物。

日本专利申请公开公报No．59-89619公开了一种在适合于鼻粘膜施用的液体稀释剂或载体中包含降钙素和苯扎氯铵的鼻内给药用液体药物组合物。

但是，这些公报出版物中描述的技术均针对通过直肠给药或鼻内给药改善药物的吸收，无一提及或提示涉及赋予离子复合物疏水性的药物的延缓释放。

发明的揭示

本发明的目的是提供离子药物活性物质缓释制剂，不管该药物活性物质的水溶性如何，均能达到临床使用满意的程度。

在前述技术水平下，本发明者旨在提供阴离子药物活性物质的缓释制剂，此物质需要通过胃肠外途径达到缓释，先加等摩尔量的阳离子化合物到阴离子药物活性物质中，通过阴离子和阳离子化合物之间的离子相互作用形成水溶性小的离子复合物，以期获得缓释效应。但是，所得的离子复合物给大鼠皮下注射，未达到满意的缓释作用。从而发现，阴离子药物活性物质的延缓溶解对于离子药物活性物质经胃肠外途径给药的缓释目的而言，是不够的。