[发明专利]雄激素甾类化合物以及制备和使用它们的方法

说明书

本发明所涉及的研究工作至少部分由NICHD资助，NICHD的合同号为NO1-HD-6-2814，1978和NO1-HD-7-2818，1977-1979；因此，美国政府在本发明中具有一定权利。

                       发明背景

发明领域

本发明涉及雄激素甾类化合物以及制备和使用它们的方法。

背景介绍

睾酮是最重要的雄性激素，而且是第二性征的发育与保持、性欲产生和精子生成所必需的。睾酮还具有蛋白同化性能，能够促进肌肉的生长与保持。精力不足、脆弱、抑郁症、性欲降低、体弱、嗜眠、瘦肉与骨质的损失以及阳萎都与男人体内睾酮水平低于正常值有关。另一种雄性激素二氢睾酮(DHT)由睾酮产生。DHT是一种强效雄激素。据认为它是造成前列腺生长的主要原因，因而对形成它的酶具有抑制作用的抑制剂已用于治疗前列腺肥大和良性前列腺增生症。

睾酮在体内迅速代谢。由于口服睾酮在到达体血循环之前大部分为肝脏所代谢，因此为了获得所需效果而需要较大口服剂量。在某种程度上，这种困难可通过使用脂肪酸酯形式药物并肌肉注射给药而克服。即便如此，每隔一周或每隔两周仍必须给药200mg剂量。尽管睾酮可以通过皮肤贴剂给用，但由于其低活性和快速代谢性而不得不使用面积较大的贴剂。近年来虽然报道了渗透增强型背部贴剂，但对于11.5英寸²总面积或约大于普通扑克牌面积30％的面积仍需要使用两张较大(亦即37cm²)贴剂。

因此，人们需要效价高于睾酮的雄激素化合物，它们应能以更简便的方式施用，如使用面积较小的皮肤贴剂、可植入物，以至经口或经颊施用。

                 发明概述

本发明提供了其活性高于睾酮的雄激素甾类化合物。

本发明也提供了制备所述雄激素甾类化合物的方法。

本发明还提供了施用本发明雄激素甾类化合物和包含它们的组合物的治疗方法。

因此，上面提到的以及其它的目的均可由具有式(Ⅰ)环编号体系和结构的雄激素甾类化合物实现：

其中R¹为H或低级烷基；

Y-Z为CH=C或CH₂-CH，其中H相对于这些环为α构型，或为Y-CH，其中H相对于这些环为α构型，且Y为S，O或NR¹⁰，其中R¹⁰为H或低级烷基；

R²为α-取代基，该取代基为未取代的低级烷基或为氟代低级烷基；

R³为C₁-C₈烷基，或C₂-C₈链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R³为未取代的或取代的C₄-C₈环烷基；或者R³为未取代的或取代的C₆-C₁₈芳基；或者R³为未取代的或取代的5-至15-元杂环，并且其中上述任一基团可被1-3个杂原子或1-5个卤原子或被它们二者取代；或者

R³为H或酰基(CO)-R⁴，其中R⁴为C₁-C₁₈烷基，或C₂-C₁₈链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R⁴为C₄-C₁₈环烷基或取代的环烷基；或者R⁴为C₆-C₁₈芳基或取代芳基；或者R⁴为5-至15-元杂环或取代杂环，并且其中R⁴可任选被1-3个杂原子或被1-5个卤原子或被它们二者取代；

R⁵为α-H，且R⁶为β-低级烷基，链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R⁵R⁶为=CH₂；和