[发明专利]3′－差向异构的K－252a衍生物

说明书

本申请要求享受申请日为1997年12月31日、序号为No.60/070263的临时申请的利益。

发明领域

本发明属于药物化学领域。

发明背景

K-252a是一种吲哚并咔唑，其立体化学如下所示(式Ⅰ)：

K-252a能抑制蛋白激酶C(PKC)，后者在调整细胞功能方面具有作用。K-252a具有各种各样的活性，例如，抑制平滑肌收缩(Jap.J.Pharmacol.43(suppl)：248，1987)；抑制5-羟色胺分泌(Biochem.Biophys.Res.Commun.144：35，1987)；抑制轴索(neuraxone)的伸长(J.Neurosci.8：715，1988)；抑制组胺释放(Allergy 43：100，1988)；抑制平滑肌MLCK(J.Biol.Chem.263：6215，1988)；抗炎作用(Acta Physiol.Hung.80：423，1992)，以及促进细胞存活(J.Neurochem.64：1502，1995)。K-252a还抑制IL-2的产生(Exper.Cell Res.193：175-182，1991)。现已经实现了K-252a的天然(+)异构体及其对映(-)异构体(糖部分的三个手性碳都反转)的全合成(Wood等人，J.Am.Chem.Soc.117：10413，1995；和WO 97/07081)。

发明概要

我们已经发现，K-252a的一些3′-差向异构衍生物具有生物活性，这些化合物具有下面的通式(式Ⅱ)：其中：R¹和R²各自独立地是

氢、低级烷基、卤素、酰基、硝基、磺酸；

-CH=NR⁴，其中R⁴是胍基、杂环或-NR⁵R⁶，其中是R⁵或R⁶

是氢或低级烷基，而另一个是氢、低级烷基、酰基、芳

基、杂环、氨基甲酰基或低级烷基氨基羰基；

-NR⁵R⁶；

-CH(SR⁷)₂，其中R⁷是低级烷基或链烯基；

-(CH₂)_jR⁸，其中j是1-6，R⁸是

卤素、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未

取代的杂芳基、N₃；

-CO₂R⁹，其中R⁹是氢、取代的低级烷基、未取代的低级

烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基

或未取代的杂芳基；

-C(=O)NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地是氢、取代

的低级烷基、未取代的低级烷基、取代的芳基、未

取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取

代的芳烷基、未取代的芳烷基、低级烷基氨基羰基

或低级烷氧羰基，或者R¹⁰和R¹¹与氮原子结合形成

杂环基；

-OR¹²，其中R¹²是氢、取代的低级烷基、未取代的低级

烷基、取代的芳基、未取代的芳基，或者是

-C(=O)R¹³，其中R¹³是氢、NR¹⁰R¹¹、取代的低级烷

基、未取代的低级烷基、取代的芳基、未取代的芳

基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳烷

基或未取代的芳烷基；

-NR¹⁰R¹¹；

-C(=O)R¹⁴，其中R¹⁴是氢、低级烷基、取代的芳基、未

取代的芳基、取代的杂芳基或未取代的杂芳基，

-S(=O)_rR¹⁵，其中r为0-2，R¹⁵是氢、取代的低级烷基、

未取代的低级烷基、取代的芳基、未取代的芳基、

取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳烷基、