[发明专利]用于治疗和预防皮肤光损伤的抗诱变剂组合物

说明书

发明领域

总体上本发明涉及治疗和预防皮肤或其它组织由于暴露在日光或紫外线照射或其它诱变因素下而造成的光损伤、基因损伤和肿瘤发生，包括对哺乳动物例如人施用脱氧核糖核苷或脱氧核糖核苷的酯。当在暴露于诱变射线或化学诱变剂之前、当时或之后局部使用时，这些组合物能降低DNA损伤、突变频率和肿瘤发生。

发明背景

皮肤暴露在紫外线(或电离)射线中会损伤DNA，这种损伤如果没有修复或修复不正确，会导致癌症的发生并加速老化过程。DNA损伤和随之而来的基因组不稳定是癌发生及生物老化的明显特征。患有DNA修复能力缺陷疾病(象着色性干皮病)的患者表现出过早的皮肤老化，而且在暴露于阳光的皮肤部分上患皮肤癌的几率非常高(Robbins和Moshell，J.Inv.Dermatol.，73：102-107，1979)。迄今为止，在药理上对由日光或紫外线照射引起的皮肤损伤的防护，很大程度上局限于用如遮光剂或自由基清除剂等药剂来阻止损伤，或者是用如视黄酸或羟基乙酸等药剂来重构辐射损伤皮肤的表面，此时并未必需要涉及细胞或组织损伤的最基本的机理并在基因组完整性水平上进行修复。

事实上，如使用遮光剂这样的防护措施并不完全有效，而且暴露于阳光下并不是经常可以预料得到的。在美国，皮肤癌的发病率接近每年1，000，000例。因此，需要有一种治疗剂，它能够降低发展皮肤癌或其它由皮肤光损伤引起的后果的风险，即使是在已经晒过阳光之后使用该治疗剂。在此类状况下，遮光剂和可以诱使或促进皮肤晒成褐色的试剂是没有用的，因为它们仅在暴露于紫外线照射之前使用才有效。而且，在一些情况中，遮光剂和甚至内源性黑色素实际上可以通过光动力致敏作用来增强紫外线诱导的DNA损伤。

已经有一些尝试被用于在损伤已经发生之后，提高或加速皮肤细胞内DNA的修复并降低DNA损伤的后果。DNA修复首先主要的步骤是检测并切除DNA上受损的部分。在一些形式的DNA损伤中，病毒酶T4核酸内切酶V可以完成这一步。已有报道显示，当把T4核酸内切酶V包装在可穿透表皮的脂质体中时，它可以在体内加速小鼠光损伤皮肤中嘧啶二聚体(最普遍的光损伤形式)的切除速度(Yarosh等，CancerRes.52：4227-4231，1992)。已经报道有一种细茵提取物加快暴露于紫外线之后的皮肤中期外DNA合成的速度，这种效果常常被用作DNA修复活性的指标(Kludas和Heide，美国专利4464362)；然而，这一效果并没有在随后的一项研究中得到确证(Natarajan等，Mutation Research 206：47-54，1988)。

然而，DNA修复的关键问题未必是损伤切除的速度，而是修复的保真性。如果细胞无法以可与DNA损伤片段切除速度相匹配的速度进行准确修复合成的话，那么加速DNA修复中切除步骤的试剂实际上会加速损伤(Collins和Johnson，J.Cell Physiol.99：125-137，1979)。