[发明专利]输送前列腺素E1的表皮给药组合物

说明书

发明的技术领域

本发明涉及用前列腺素药物对患者实施透皮给药的药物组合物。

发明的背景

前列腺素E₁是前列腺烷酸，20个碳原子的类脂酸的衍生物，以下式表示：

它可以从市场上买到，例如从Chinoin药物和化学加工有限公司(Budapest，Hungary)以商品名“Alprostadil USP”及从Upjohn公司(Kalamazoo，Michigan)以商品名“Prostin VR”买到。

前列腺素E₁是用于维持扩张血管的血管扩张剂，因之尤其是用来治疗外周血管疾病。虽然由透皮输送前列腺素E1的潜在优点早以被承认，但是开发输送前列腺素的表皮给药组合物的重大努力目前还未完全成功。

特别是目前市场上买不到一种没有支撑体的(例如补片，胶带等)，用于表皮给药的半固体制剂。例如USP 5，380，760(Wendel等人)描述了一种表皮给药的前列腺素制剂，该制剂包括聚异丁烯的压敏黏接片。

专门研究了包括前列腺素在内的大多数药物，它们均不能有效地穿透皮肤，以提供可以和其它药物输送途径相当的药物浓度水平。为了解决这一问题，表皮给药的药物制剂一般包括表皮渗透增强剂。表皮渗透增强剂也可以称为吸收增强剂，加速剂，辅剂，增溶剂，吸附促进剂等。无论什么名称，这种试剂都是用来改进药物透过皮肤吸收的。理想的渗透增强剂不仅增加药物透过皮肤的流动，而且应该没有刺激作用，致敏作用或不伤害皮肤。而且理想的渗透增强剂应该不影响剂量形式(例如乳膏或凝胶)的可利用性，或不影响表皮给药组合物的美容质量。

已经评价了许多化合物对增加药物穿透皮肤速度的有效性，例如参见“经皮渗透促进剂”(Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.和Smith H.E.eds.;CRC Press,Inc.,Boca Raton,F.L.1995)，该书综述了各种皮肤渗透增强剂的用途和试验；也参见Büyüktimkin等人的“透皮和表皮药物输送体系中透皮药物渗透增强的化学手段”(Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement intransdermal and Topical Drug Delivery Systems Gosh T.K.,PfisterW.R.,Yum S.I.,Eds.;Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,I.L.1997)。

前列腺素E₁的完全成功的制剂目前还没有被认定，而且不幸的是前列腺素E₁很容易通过重排和其它反应被转化，这种相对的不稳定性导致了配制透皮输送组合物时需要付出更艰苦的努力。

本发明致力于解决这些问题，以便提供相对迅速持久地输送前列腺素E₁的半固体，抗分离的组合物。

发明概述

适于表皮给药的药物组合物包括前列腺素E₁，渗透增强剂，多糖树胶，亲脂化合物和酸性缓冲体系。渗透增强剂是烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯，(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯或它们的混合物。亲脂化合物可以是脂肪族C₁-C₈醇，脂肪族C₈-C₃₀的酯或它们的混合物。该组合物包括缓冲体系，该缓冲体系能够对于所述组合物提供约3-7.4范围的缓冲pH值。如果需要还可以包括稳定剂和乳化剂。

本发明的组合物可取表皮给药的半固体形式，在作为表皮给药药剂使用时，这种组合物表现出相对高的前列腺素渗透能力和生物利用率，不需要过量耗费前列腺素浓度，该组合物还表现出减低皮肤刺激作用，致敏作用和损害性。

根据本发明说明书和随后的权利要求书，本发明其它的和进一步的宗旨，目的，特点，优点，实施方案等对于本领域的技术人员是显而易见。

附图的简要说明

附图中，图1表示按照本发明制备的7种前列腺素E₁组合物，当穿透蜕落的蛇皮时前列腺素E₁的渗透累积情况；

图2是比较本发明制备的2种前列腺素E₁组合物和2种对比组合物，当穿透蜕落的蛇皮时前列腺素E₁的渗透累积情况。

本发明的详细说明