[发明专利]用于递送NSAI药物的外用组合物

说明书

                      技术领域

本发明涉及用于将非甾体消炎药物对患者透皮给药的水性药物组合物。

                      背景技术

近些年，非甾体消炎(下文中称为NSAI)药物已被广泛用于治疗慢性风湿病或关节炎，并被用于控制疼痛。据信，这些化合物可通过抑制前列腺素在受影响关节或其它组织区域的生物合成来缓解疾病。水杨酸、或阿司匹林、和布洛芬是众所周知的NSAI药物。

口服NSAI药物的患者，在消化性溃疡和导致贫血的胃肠道失血方面的危险性有所增加。这些不利副作用尤其会折磨长期服用NSAI药物的患者。解决这种胃肠道并发症问题的一种途径是通过外用而不是口服来透皮递送NSAI药物。透皮给药还具有其它优点，包括较少的给药次数、更好地控制药物释放、和更好地将药物靶向递送到特定组织位点。

包括NSAI药物在内的大多数药物不能独自足够好地透入皮肤，以提供比得上口服给药所获得的药物浓度水平。为了克服该问题，外部给药制剂通常包含渗透促进剂。皮肤渗透促进剂也可称为吸收促进剂、促进剂、辅助剂、助溶剂、吸收增强剂等。无论其名称是什么，这类物质的作用是改善药物透过皮肤的吸收。理想的渗透促进剂应当不仅能促进药物透过皮肤吸收，而且还不具有刺激性、过敏性、或不损害皮肤。此外，理想的渗透促进剂应当不影响剂型的可用性(例如霜剂或凝胶剂)、或外用组合物的气味。

已经对大量化合物在促进药物透过皮肤方面效力进行过评价。参见例如，“透皮促进剂”，Maibach，H.I.和Smith，H.E.(eds.)，CRCPress，Inc.，Boca Raton，F.L.(1995)，该文献概括描述了各种皮肤渗透促进剂的应用和测试。

为了能有效地透皮递送NSAI药物，人们开发了多种含有渗透促进剂的NSAI霜剂和凝胶剂。例如，Mody等人的US 5210099公开了一种水包油乳霜剂，其中结晶形式的布洛芬与多种渗透促进剂悬浮在油相中。Wisniewski等人的US 5093133公开了布洛芬S-对映体(旋光异构体)的水醇凝胶剂，其中醇组分的作用是促进药物吸收。Noda等人的US 4393076公开了含有二醇和低级醇混合物的中和酮洛芬凝胶剂。

这些和其它常规组合物的一种或一系列缺点如下：复杂和高成本的制备步骤或组分，产生浪费的超载药物需求，和不足的药物渗透力。

因此，本领域仍需要用于透皮递送NSAI药物加以改善的、低成本组合物。

                     发明简述

适于外用的半固体稠度的水性药物组合物包含非甾体消炎(NSAI)药物、非碱性聚合皮肤渗透促进剂、和亲脂性溶剂。聚合皮肤渗透促进剂，以足以增强NSAI药物穿透皮肤的量含于本发明组合物中。优选可分散在水中的非碱性(酸性或中性)聚合物或多糖、或它们的混合物。所述亲脂性溶剂是C₂-C₈脂肪醇与C₈-C₃₀脂族酯的混合物。

本发明组合物还可含有增稠剂、乳化剂和/或能给组合物提供约pH值3至生理学pH值的缓冲pH值的缓冲系统。

在优选的组合物中，NSAI药物是异丁苯乙酸类药物，聚合皮肤渗透促进剂是半乳甘露聚糖胶。

                     附图的简要说明

在附图中，

附图1是市售酮洛芬组合物和依据本发明制备的四种酮洛芬组合物(A-D)透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。

附图2是另外3个实施例组合物(E-G)与相同市售酮洛芬组合物透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。

附图3是另外5个实施例组合物(H-L)与相同市售酮洛芬组合物透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。

附图4是另外4个实施例组合物(M-P)与相同市售酮洛芬组合物透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。

附图5是另外6个实施例组合物(Q-V)与相同市售酮洛芬组合物透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。

附图6是另外6个实施例组合物(W-BB)与相同市售酮洛芬组合物透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。

附图7是另外2个实施例组合物(CC-DD)与相同市售酮洛芬组合物透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。

附图8是选自本发明制备的酮洛芬组合物与两种已知酮洛芬组合物透过脱落蛇皮的累积药物穿透量的曲线图。