[发明专利]物质的新组合物

说明书

发明领域

本发明涉及对粉末形式的糖皮质激素、无菌糖皮质激素、含有糖皮质激素的无菌配方进行消毒的方法，以及将它们用于治疗鼻或肺的过敏性和/或炎症疾病。

发明背景

过去人们已经提出各种方法用于消毒糖皮质激素。PT-A-69652公布用环氧乙烷和二氧化碳的混合物对研磨得极细的糖皮质激素进行低温灭菌。依PT-A-69652所述，粉末形式的甾类化合物在温度高于60℃时不稳定。糖皮质激素的具体的例子有prednacindone、地塞米松(dexamethasone)和强的松龙(prednisolone)，以及它们的盐、酯和氟的衍生物，包括地塞米松醋酸盐、地塞米松磷酸盐、强的松龙特戊酸酯和9-α氟强的松龙。然而环氧乙烷有毒，当将它用于消毒糖皮质激素时，发现它的残留量超过制药规范，制药规范所要求的环氧乙烷的残留量很低。因此，人们发现这种方法不适于生产治疗可接受的糖皮质激素和含有糖皮质激素的配方。

US-A-3962430公布了生产无菌等渗的医药制剂溶液的方法，它包括将药剂在100℃时加入到饱和的氯化钠水溶液中，然后将混合物在100-130℃加热。该方法不适合用于吸入用途的细粉末状糖皮质激素的悬浮液，因为其中涉及的水、加热和冷却步骤对颗粒的大小产生了不利的影响。实际上，它可导致在细颗粒之间形成桥，从而产生大而坚硬的聚合体，这种聚合体不会在施用时分解成所需的细颗粒。

设想的可选的方法是干热灭菌。根据欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia，1996，第283-284页)，常规的加热灭菌方法是在180℃持续30分钟或最低在160℃持续2小时。根据北欧药典(Pharmacopoeia Nordica，1964，第16页)，这种灭菌可以在140C持续3小时。然而在这些方法所采用的温度下，糖皮质激素会出现明显的降解，而且表面结构易发生变化。

已知的还可采用β-或γ-射线进行灭菌。实际上，Illum和Moeller在Arch。Pharm.Chemi.Sci.，Ed.2，1974，第167-174页中建议使用这种射线来消毒糖皮质激素。然而当将这种射线用于消毒一定细碎程度的，如微粉状的糖皮质激素时，它们明显被降解了。

Andaris Ltd.的专利WO-A-96/09814涉及到一种水溶性物质(其平均颗粒大小为1至10微米)经喷雾干燥制成的颗粒。该发明的目的是生产均匀的、可再生的颗粒，用于干粉吸入器。优选的水溶性物质是天然或重组形式的人体蛋白或它的一个片段，如，人血清白蛋白(HSA)、α-1抗胰蛋白酶或醇脱氢酶。另外也生产了活性物质和载体的结合物，如，布地奈德(budesonide)和乳糖。该发明只是大概地陈述说如此生产的微颗粒可以是无菌的，但并没有指出如何能实现，也没有给出任何无菌的证据。

Astra AB的专利WO-A-96/32095涉及到将吸入用化合物溶于溶剂中，以制备适于吸入的颗粒的方法。据介绍，如此获得的含该可吸入化合物的溶液以小滴形式存在，或以喷流形式注入易与溶剂混合且处于激发态的抗溶剂中。用该方法生产的布地奈德的物质平均直径(mass median diameter，MMD)小于10微米。在WO-A-96/32095中没有关于灭菌或无菌颗粒的信息。

Instytut Farmaceutyczny的专利WO-A-92/11280涉及这样一种方法：通过一种缩合反应，接着从乙醇中结晶出该缩合反应的粗产物，以制得(22R)布地奈德非对映异构体。将所得到的21-醋酸布地奈德(22R)进行水解，并将如此获得的产物从乙酸乙酯中结晶出来。(22S)布地奈德非对映异构体的含量为1％或更少。在WO-A-92/11280中没有关于灭菌或无菌颗粒的信息。

我们也发现对糖皮质激素的药剂配方(尤其是悬浊液，如，水悬浊液)进行终末灭菌的尝试都被证明不令人满意。这种悬浊液不能采用通常可采用的过滤除菌的方法来进行灭菌，因为大多数糖皮质激素的颗粒会滞留在滤器中。我们也证明对含该产品的玻璃瓶进行湿热灭菌，如蒸气处理，会导致颗粒大小不可接受的改变。

已知有各种细粉末状的糖皮质激素的水悬浊液，如含布地奈德的产品，即所谓的Pulmicort^_雾状悬浊液(Pulmicort^_是瑞典Astra AB的商标)。在WO-A-95/31964中也可了解氟替卡松(fluticasone)丙酸盐的类似配方。

因此，需要有一种新的方法用于糖皮质激素(及含有它们的配方)的灭菌。