[发明专利]在11β位被取代的新19－降甾族化合物、其制备方法和中间体、作为药物的应用和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及在11β位被取代的新19-降甾族化合物、其制备方法和中间体、其作为药物的应用和含有它们的药物组合物。

骨质疏松的病理学特征是，骨组织以自发方式或具有最小创伤的方式定量和定性减少，足以导致椎骨和外围骨骼骨折。虽然该疾病具有很多起因，但是妇女绝经是导致骨损失和骨质稀少的主要因素。

骨质稀少自身表现为，松质骨的结构疏松和改性，后果是增加了骨骼的脆性以及骨折的危险性。绝经后，由于卵巢功能被抑制，骨损失大大加重了，并且65岁以后，每年下降3-5％。

在治疗目的上，绝经后激素缺乏可通过激素替代治疗来补偿，其中雌激素在保持骨储备方面起重要作用。但是长期的雌激素治疗有时会对生殖器官产生不良作用(子宫内膜增生、乳房肿瘤)，这是雌激素治疗的主要缺陷，并且限制了该治疗的应用。

因此需要找到具有分离性雌激素活性、即在骨水平上的雌激素活性、同时具有很少或没有任何子宫内膜增生活性以及使乳房肿瘤增生的活性的除雌二醇以外的其它化合物。

因此，本发明提供了作为其目的的通式(Ⅰ)化合物、及其碱加成盐或酸加成盐：其中：R₁代表氢原子、(CH₂)_m-Ar、(CO)-Ar、(CH₂)_m-Alk或(CO)-Alk，R₂代表饱和或不饱和、直链或支链、具有1-6个碳原子的烃基，D代表可任选地被取代并且可任选地不饱和的5元或6元环基团，X代表卤素或氢原子，n等于3、4或5，R₃和R₄可相同或不同，并代表氢原子、(CH₂)_m-Ar、(CH₂)_m-Het或(CH₂)_m-Alk，或者R₃和R₄与它们所连的氮原子形成具有3-15个键、芳香或非芳香、饱和或不饱和的单环或多环杂环，其中所述杂环可任选地包含1-3个选自未取代或取代的氧、硫和氮的其它杂原子，Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，Het代表包含1-9个碳原子和1-5个选自氧、氮或硫原子的杂原子的饱和或不饱和的芳香或非芳香杂环基，Alk代表具有1-12个碳原子、非芳香、直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，Ar、Het或Alk可被取代或未取代，m代表0、1、2或3。

卤素表示：碘、溴、氯或氟。

(CH₂)_m表示：m等于0时的单键，以及CH₂、(CH₂)₂和(CH₂)₃。

代表含有6-18个碳原子的碳环芳基的术语Ar是指芳香环烃基，例如苯基、萘基、菲基，或包含苯环的稠合二环或三环烃基，例如2，3-二氢茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基或芴基。结合是发生在苯环上。Ar优选指苯基。

代表包含1-9个碳原子和1-5个选自氧、氮或硫原子的杂原子的芳香或非芳香、饱和或不饱和杂环基的术语(Het)主要是指：-单环杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，-稠合杂环基，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、酚氧硫杂环己二烯基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基，或由如上述单环杂环构成的稠合多环系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃，-或饱和杂环例如吡咯烷、哌啶和吗啉。