[发明专利]肿瘤抗原肽衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的肿瘤抗原肽衍生物。

技术背景

已知免疫系统尤其是T细胞在体内肿瘤排斥中起着重要作用。实际上在人肿瘤病灶中已经观察到对肿瘤细胞具有细胞毒性效应的淋巴细胞的浸润(Arch.Surg.，126：200-205，1990)，而且已经比较容易地从黑素瘤分离到识别自身肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(例如，Immunol.Today，8：385，1987；J，Immunol.，138：989，1987；和Int．J，Cancer，52：52-59，1992)。此外，通过引入T细胞对黑素瘤的临床治疗结果也表明T细胞在肿瘤排斥中的重要性(J，Natl.Cancer.Inst．，86：1159，1994)。

虽然长期以来不了解CTL攻击自身肿瘤细胞的靶分子，但是免疫学和分子生物学的最近进展已经逐渐揭示了这类靶分子。准确地说，已经发现CTL利用T细胞受体(TCR)识别称为肿瘤抗原肽的肽和主要组织相容性复合体Ⅰ类抗原(MHC Ⅰ类抗原，在人类称为HLA抗原)之间的复合物，由此攻击自身肿瘤细胞。

肿瘤抗原肽产生自肿瘤特异性蛋白即肿瘤抗原蛋白。因此，该蛋白在细胞内合成，然后在细胞质被蛋白酶体降解为肽。另一方面，在内质网形成的MHC Ⅰ类抗原(HLA抗原)当结合至上述肿瘤抗原肽时，从高尔基体内侧转运到高尔基体外侧即成熟侧，然后携带到它们作为抗原提呈的细胞表面。肿瘤特异性CTL识别作为抗原提呈的该复合物，并通过细胞毒性效应或产生淋巴因子呈现其抗肿瘤效应(Rinsho-Menneki，27(9)：1034-1042，1995)。因为这一系列作用的阐明，已经成为可能的是，通过使用在患者中增强肿瘤特异性CTL的肿瘤抗原蛋白或肿瘤抗原肽作为所谓的癌症疫苗来治疗肿瘤。

作为这样的肿瘤抗原蛋白，T.Boon等于1991年首次鉴定了来自人黑素瘤细胞并命名为MAGE的蛋白(Science，254：1643-1647，1991)，此后从黑素瘤细胞已经鉴定了数个另外的肿瘤抗原蛋白。

如T.Boon等的综述(J.Exp.Med.，183：725-729，1996)，迄今鉴定的肿瘤抗原蛋白可以分为以下四类。

属于第一类的肿瘤抗原蛋白对于正常组织仅在睾丸组织中表达，而对于肿瘤组织它们表达于黑素瘤、头颈部癌症、非小细胞肺癌、膀胱癌以及其它肿瘤。上述的MAGE和组成12个以上成员的家族的类似蛋白(J.Exp.Med.，178：489495，1993)以及BAGE(Immunity，2：167-175，1995)和GAGE (J.Exp.Med.，182：689-698，1995)属于此类肿瘤抗原蛋白，所有这些肿瘤抗原蛋白均已经在黑素瘤细胞中鉴定。

虽然部分该类肿瘤抗原蛋白高表达于黑素瘤，但是其表达仅在10-30％的非黑素瘤的特定肿瘤患者观察到，因此它们不能广泛用于各种肿瘤的治疗或诊断。

属于第二类的肿瘤抗原蛋白仅表达于正常组织中的黑素细胞和视网膜以及肿瘤组织中的黑素瘤。由于这些组织特异性蛋白高表达于黑素瘤，所以它们可以用作黑素瘤特异性肿瘤抗原蛋白。酪氨酸酶(J.Exp.Med.，178：489-495，1993)、MART-1(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：3515，1994)、gp 100(J.Exp.Med.，179：1005-1009，1994)和gp75(J.Exp.Med.，181：799-804，1995)属于该类肿瘤抗原蛋白。编码这些蛋白的基因均已经从黑素瘤细胞克隆。已经证实单独分离的Me1an-A(J.Exp.Med.，180：35，1994)与MART-1相同。

然而，这类肿瘤抗原蛋白不能广泛用于各种肿瘤的治疗或诊断，因为它们不在非黑素瘤的肿瘤中表达。

属于第三类的肿瘤抗原蛋白因为肿瘤特异性突变使其表达为CTL识别的肿瘤抗原肽。突变的CDK4(Scence，269：1281-1284，1995)、β-连环蛋白(J.Exp.Med.，183：1185-1192，1996)和MUM-1(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7976-7980，1995)属于该类肿瘤抗原蛋白。在CDK4和β-连环蛋白中，单个氨基酸突变增加了该肽与MHC Ⅰ类抗原的结合亲和力，这使其可以被T细胞识别。在MUM-1中，正常不被翻译的内含子因为突变而被翻译，所产生的肽被T细胞识别。然而因为这类突变发生的频率低，所以它们不能广泛用于各种肿瘤的治疗或诊断。