[发明专利]增加人类精子的浓度和运动性的组合物及方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及增加人类精子的浓度和/或运动性的组合物和方法，包括治疗特发性精子活力不足的人类患者的组合物和方法。

背景技术

精子在睾丸中产生并经附睾后生殖腺改变获得受精能力。在附睾浆液中，高分子蛋白和诸如游离的肉碱这样的小分子将配子转化为“有能力的”和有功能的细胞。游离L-肉碱是从血浆中摄取的并在附睾腔富集。这种附睾的分泌物对精子有益，而不仅是排泄废物。游离肉碱通过被动扩散通过精子浆膜。游离L-肉碱仅在成熟精子中被乙酰化。线粒体中过量的乙酰辅酶A可能储存为乙酰-L-肉碱并调节三羧酸循环功能必需的游离辅酶A的储量。已知在体细胞中L-肉碱具有缓冲线粒体基质中的辅酶A的性质，但在男性生殖细胞中，L-肉碱的这种性质更明显。内源性游离L-肉碱和乙酰化L-肉碱与渐进性精子运动性的百分率之间的关系表明了与鞭毛运动相关的更重要的代谢功能。因此，发生在附睾中的引发精子运动性的潜力可能与肉碱体系无关，而乙酰-L-肉碱的能量特性与“能源危机”的情形有关。成熟精子中摄取的细胞质游离L-肉碱须是对于该分离细胞的存活有用的线粒体代谢的保护形式。

特发性精子活力不足(asthenozoospermia)，一种精子运动性障碍，是该领域中数种病症的代表性实例。它是一种由于各种病因学造成的不孕症睾丸后原因，即，精尾先天性缺陷、成熟缺陷、免疫疾病或感染。已知用于治疗特发性精子运动无力的数种药物还没有一种能令人完全满意。

抗雌激素药物(例如柠檬酸氯米芬和他莫昔芬)通过抑制脑中的促卵泡激素(FSH)和促黄体素(LH)阻断性激素。这引发了LH和FSH释放的增加，结果刺激了睾酮的产生。增高了的睾酮水平促进精子发生，这提高了精子的密度和运动性。然而，最近世界卫生组织(WHO)对190对配偶进行的一项随机、双盲、多中心研究表明柠檬酸氯米芬无效。据称他莫昔芬改进精子的浓度，但通常没检测到精子的运动性的改变。对于氯米芬，最近的研究没有证实其效果。

睾酮反弹疗法包括抑制患者垂体腺活性的大剂量的睾酮。结果，这使睾酮的睾丸内水平降低到了低于正常水平的全身水平。然后希望该系统会反弹并因此改善精子的产生，终止该雄激素治疗。

该疗法并不为人们所推荐，因为大量被治疗患者在治疗后仍表现出精子运动无力。

睾内酯，一种芳香酶抑制剂，阻止睾酮向雌二醇的转化。在特发性精子减少患者的试验中，相反结果的出现导致对其效力产生了许多的疑问。

1-甲氢睾酮是一种广泛用于治疗特发性男性不孕症的合成雄激素。最近由WHO发起的研究发现该药物没有表现出任何功效。

凭经验对精子数量或运动性缺陷的患者施用人绒毛膜促性腺素(HCG)以纠正推测的睾丸内睾酮缺乏。某些患者事实上由于试验产生的雌激素增多而导致了精子数量的减少。

人绝经促性腺素(HMG)具有与LH和FSH相当的活性，但其仅在约50％的情况下产生精子数量增加的作用。

FSH和HCG或者HCG和HMG的联合治疗也没有显示出对这些结果有任何改善作用。

促性腺素释放激素(GnRH)昂贵，并且获得的结果也不令人满意。

舒血管素能够增进精子的运动性和增加精子浓度，但也仅在约50％的情况下有效。

L-肉碱和乙酰L-肉碱也已被作为治疗精子活力不足的候选药物。

Vitali G.等(Drugs Exptl.Clin.Res.XXI(4)：157-159，1995)研究了L-肉碱给药于特发性精子活力不足的患者的有效性。该化合物在试验的47位患者的37位中，对精子运动性显示出有益作用并呈快速线性前进。Torok L.(Dermatol.Monatsschr.169：572-575，1983)的研究获得了同样的结果。

Costa M.等(Andrologia，26：155-159，1994)的研究表明L-肉碱给药后对精子运动性以定性和定量方式均表现出明显改善。它们推测在不孕患者中，损害不仅发生在附睾功能或还发生在精子捕获和利用肉碱的能力(Bartelloni M.等Acta Eur.Fertil.18：29-31，1987)。因此，肉碱的给药将产生精子能量代谢和运动性的附加底物。

Muller-Tyl E.等(Fertilitat 4：1-4，1988)认为L-肉碱疗法可成功地用于不孕患者。事实上，结果表明肉碱治疗后精子中肉碱水平的持续增加，但运动性和精子细胞的数量只是暂时性地得到提高。