[发明专利]根据人呼吸道胰蛋白酶基因多态性分析体质

说明书

多态性分析体质

技术领域

本发明涉及一种方法，通过分析人呼吸道胰蛋白酶样酶的基因多态性，预测对某些特定疾病发病易感的体质，预测治疗方法对患有这类疾病病人的疗效，或者预测治疗的预后。

技术背景

最近，有关基因的研究不仅在由于单个基因的缺失或突变引起的遗传疾病方面取得了进展，而且在由牵涉到几个遗传诱因和环境因子引起的多因素疾病方面也取得了进展。因此，缺失或点突变和与多因素疾病有关的同种型，以及不影响实际氨基酸翻译序列的遗传成分(内含子或启动子)的进一步突变，已被考虑是这类疾病的危险因素。

发明效果

对骨密度与维生素D受体内含子的基因多态性之间相互关系的认识，作为骨病领域内的现有技术已被发表(Morvison.N.A等，自然，367：284-287，1994)。对于循环器官已报道，血管紧张肽转化酶的I型(插入型)和D型(缺失型)基因多态性与心肌梗塞的发作相关联(Cambien.F等，自然359：641-644，1992)，血管紧张素原的M235T氨基酸取代，以及G-6A启动子区的多态性与原发性高血压的发病相关联(Inoue I等，临床诊应杂志，99：1786-1797，1997)。而且，在神经系统方面已报道痴呆症的发病与apoE蛋白的同种型之间有关联。在癌症相关的领域，对于谷胱甘肽S-转移酶的基因多态性与癌症发病之间的关系已进行了许多研究。对于呼吸系统疾病，已报导哮喘的发作或病理状态与血管紧张肽转化酶的基因多态性有关(Benessiano，J等，变态反应与临床免疫学杂志99)1(：53-57，1997)。

而且，注意力已投向作为不同病人对治疗药物敏感性差异原因之一的遗传背景，并且甚至希望通过医学部位提供定向性，例如借助于对基因多态性的诊断，根据单个病人对药物的敏感性选择治疗方法。有人认为，根据基因多态性，通过选择可预期药物效果的病人组，在药物开发研究的临床试验中是有效的(Kleyz K.W.等，科学，281：1820-1821，1998)。有关血管紧张肽转化酶〔ACE(血管紧张肽转化酶)〕内含子的基因多态性和ACE抑制剂作用的效果(Yoshide，H.等，临床研究杂志，96：2162-2161，1995)，以及有关β2-肾上腺素能受体的基因多态性和β-激动剂对哮喘作用的报告(Liggert.S.B.Am.J.Respir.Crit.Care Med.156.(4Pt2)：S 156-162，1997)等，已被引证作为有关药物敏感性和基因多态性的常规性报告。

另一方面，已经从患有慢性呼吸道疾病的病人痰中纯化出与本发明有关的人呼吸道胰蛋白酶样酶(日本来审定专利出版物No.7-067640和Yasuoka，S.等美国呼吸道细胞分子生物学杂志16：300-308，1997)，并且已经将它的氨基酸序列和cDNA序列弄清楚(日本未审定专利出版物No.8-89246和Yameoke，K.等，生物化学杂志，273(19)：11895-11901，1998)。对于这种酶所具有的活性，已在体外进行了一些研究。因为这种酶对某些细胞因子的产生具有促进作用，例如对从包括与粘液纤毛运动有关的人支气管上皮细胞系产生的IL-8或GM-CSF有促进作用，所以考虑此酶可能与呼吸道炎症病理状态相关联(Terao，Norike等，日本呼吸学协会，1998)。因为此酶具有例如对血纤维蛋白原水解的酶性，以及对血纤维蛋白溶酶原激活剂(尿液酶前体)的激活作用(Yoshinaga，Junko等，关于在病理生理学及治疗中的蛋白酶和抑制剂的学术会议，1998)，所以设想此酶可能通过在呼吸道粘膜表面形成血纤维蛋白，或者在慢性呼吸道疾病中修复其病理状态而具有抗炎症作用，并且还考虑此酶可能与癌症转移有关等等。对于此酶在体内与生理功能或病理状态的关系还没有被充分阐明，并且关于基因，对于没有相应于实际被翻译的氨基酸序列的基因成分(内含子或启动子)还完全不了解。另外，关于人呼吸道胰蛋白酶样酶的基因多态性是否存在与疾病的关系，或者基因多态性与疾病的关系，迄今尚未进行过研究。

另外，借助于基因分析，通过对疾病相关体质的预测，可以提供关于预测特殊疾病发作，治疗预后，适当治疗和给药方法的选择等等的许多信息。因此，许多医生和病人都希望进行这种预测，并且可能进一步预防疾病的发作和及早治疗。所以有人认为，这种预测与降低对于今后的医疗护理成为必不可少的医疗护理费用有关。