[发明专利]编码TAGE分子的分离的核酸分子及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及编码肿瘤排斥抗原前体的核酸分子家族。肿瘤排斥抗原前体或“TRAP”可被加工成人白细胞抗原分子呈递的肽。所述基因似乎与其它已知的肿瘤排斥抗原前体编码序列不相关。

背景技术

哺乳动物免疫系统识别外源或异己物质并与其反应的过程是复杂的。该系统一个重要的方面是T淋巴细胞或“T细胞”反应。该反应需要T细胞识别被称为人白细胞抗原(“HLA”)的细胞表面分子复合体或主要组织相容性复合体(“MHC”)和肽并与它们相互作用。所述肽衍生自由也呈递HLA/MHC分子的细胞所加工的较大分子，相关内容参见Male等，AdvancedImmunology(J.P.Lipincott公司，1987)，尤其是第6-10章。T细胞与HLA／肽复合体的相互作用受限，需要特异于HLA分子和肽之特定组合的T细胞。如果不存在特异性的T细胞，就不存在T细胞反应，即使其配对复合体(partner complex)存在时也是如此。类似地，如果不存在特异性的复合体也就不存在反应，但存在T细胞。针对外源物质的免疫系统反应，自身免疫病理学和对细胞异常的反应均涉及这一机理。大量工作致力于蛋白质被加工成HLA结合肽的机理。有关内容可参见Barinaga，科学257：880(1992)；Fremont等，科学257：919(1992)；Matsumura等，科学257：927(1992)；Latron等，科学257：964(1992)。

T细胞识别细胞异常的机理也涉及到癌症。例如，PCT申请PCT/US92/04354(1992年5月22日提交，1992年11月26日公开，引入本文作为参考)中公开了被加工成肽，该肽又在细胞表面表达的基因家族，所述肽通过特异性的溶细胞T淋巴细胞(下文称之为“CTL”)可导致肿瘤细胞裂解。据称该基因编码“肿瘤排斥抗原前体”或“TRAP”分子，由其衍生的肽被称为“肿瘤排斥抗原”或“TRA”。有关该基因家族的详细资料可参见Traversari等，免疫遗传学，35：145(1992)；van der Bruggen等，科学254：1643(1991)。也可参见美国专利申请流水号807，043(1991年12月12日，现为美国专利5，342，774，其全文引入本文作为参考)。此专利中公开了肿瘤排斥抗原前体的“MAGE”家族。

美国专利5，405，940(引入本文作为参考)中解释了MAGE-1基因编码肿瘤排斥抗原前体，所述前体被加工成由HLA-A1分子呈递的九肽。既然基元已达到要求，与HLA-A1结合的九肽即遵循结合“规则”。有关内容可参见如PCT/US93/07421；Falk等，自然351：290-296(1991)；Engelhard，Ann Rev.Immunol.12：181-207(1994)；Ruppert等，细胞74：929-937(1993)；Rotzschke等，自然348：252-254(1990)；Bjorkman等，自然329：512-518(1987)；Traversari等，实验医学杂志176：1453-1457(1992)。参考文献教导我们：假定已知特定的肽对特定的HLA分子具有特异性，人们预期一种特定的肽与一种HLA分子结合，而不与其它HLA分子结合。这一点至关重要，因为不同的个体具有不同的HLA表型。结果，尽管将特定肽鉴定为具体HLA分子的配对物有利于诊断和治疗，但这仅与具有该特定HLA表型的个体相关。在此领域还需要进一步的工作，因为细胞异常并不局限于一种特定的HLA表型，靶向治疗需要一些处于争论中的异常细胞表型的知识。

美国专利申请流水号008，446(1993年1月22日提交，引入本文作为参考)公开了MAGE-1表达产物被加工成第二种TRA这一事实。该第二种TRA由HLA-Cw^*1601分子呈递。该专利表明：给定TRAP可产生多种TRA，每种TRA都满足与MHC分子结合的基元规则。

美国专利申请流水号994，928(1992年12月22日提交，引入本文作为参考)阐明：由一些正常细胞(如黑素细胞)产生的分子，即酪氨酸酶在肿瘤细胞中被加工，产生由HLA-A2分子呈递的肽。

在美国专利5，683，886(全文列入本文作为参考)中，非衍生自酪氨酸酶的第二种TRA由HLA-A2分子呈递。这种TRA衍生自TRAP，但由非-MAGE基因编码。该专利表明特定的HLA分子可呈递衍生自不同来源的TRA。