[发明专利]含人生长激素的水性药物组合物

说明书

本发明涉及一种含人生长激素的可注射药物制剂，特别涉及一种溶液形式的含人生长激素的药物制剂。

人生长激素(略称为“hGH”)是一种单链多肽激素，是包含191个氨基酸残基的天然存在型激素，hGH通常以生物活性单体形式存在，但已知在热力或机械力作用下，如对药物制剂加以振荡，可凝集成二聚物，然后是多聚物，使其失去生物活性(Berker,G.W.等,(1987)Biotechnol.Appl.Biochem.,9,p.478)。

另一方面，众所周知，长时间保存的hGH水溶液会逐渐产生脱酰氨基产物，而较少形成hGH的聚合产物。这些脱酰氨基hGH的生物活性虽然没有什么改变(Becker,G.W.等(1998)Biotechnol.Appl.Biochem.,10,p.326)，但由于它的存在被认为是质量的下降，所以不是一种理想的药物，其被允许的含量通常在说明书中加以规定。

另外，一般认为因凝聚而引起的hGH变性大多数是由于物理力的作用，而因脱酰氨基引起的变性主要是在化学力作用下产生的。

鉴于上述原因，至今还没有获得一种令人满意的hGH水性制剂，常用的是在注射前溶解的冻干制剂。

由于用hGH来缓解侏儒症需要很长一段时间，所以，允许患者自己进行注射，一般从治疗开始就可在家用药。使用hGH的冻干制剂时，先将制剂溶于适当的溶剂中，然后由患者自己(通常是孩子)或其家人进行皮下或肌内注射。这样，溶解冻干制剂是由患者或其家人来做的。所以，需要医生正确指导患者如何进行溶解，以避免产生会减弱hGH生物活性的凝聚物。产品广告还包括使用须知和hGH应采用温和的圆周运动加以溶解的指导。

由于在形成冻干制剂时已注意到凝聚物的形成，所以，人们已经尝试用各种方法抑制凝聚物的形成，但是，仍迫压希望有一种更容易处理、更稳定的制剂来代替通常所用的需要在使用前溶解的制剂。最近，一种带有注射器的药盒型制剂已经投入使用，由于它具备较复杂的结构，所以溶解冻干hGH的操作可在注射器中进行，这样就必须对患者或其家人进行仔细而详尽的使用说明，因此，不能够排除各种不可预见的错误操作出现的危险性。

由于患者或其家人一般是在家里注射hGH，所以，供应一种省去溶解步骤的水性hGH制剂将会更方便。这种合适的水性制剂将会减少给患者及其家人带来的不便，因为它不需要分为两个部分、并在使用前进行溶解这样复杂的结构，例如，有一种笔型产品，它包括用隔膜隔开的冻干hGH和溶剂。

以下是各种较好的关于hGH水性制剂的专利申请。

CABI在待审专利公报No.508156/1994(以下称为“CABI公报”)中揭示了hGH的注射用组合物，或pH为5～7.5、含有2～50mM柠檬酸缓冲剂的活性类似物。该公报还揭示了用柠檬酸盐能够获得比磷酸盐更好的稳定性，pH值以约6.0～7.0为好。

上述CABI公报还揭示了该制剂能够至少稳定保存12个月。该公报中的单体稳定性是指其含量不少于最初的85％，考虑到一般认为单体含量应不少于90％，所以，上述CABI揭示的制剂几乎不具备充分的稳定性。

另外，本发明者们独立于上述CABI揭示内容对质量和稳定性的改进进行研究后还发现，pH值是制备溶液形式的hGH制剂的关键因素，使用能够将pH值维持在5～7的范围内，更理想地在5.5～6.5pH范围内的缓冲剂。例如柠檬酸盐，作为这样的缓冲剂是有效的(待审专利公报No.92125/1996)。

此外，GenentechInc.在待审专利公报No.509719/1995(以下称为“Genentech公报”)中揭示了包含hGH、甘露糖醇、缓冲液和非离子型表面活性剂的液体hGH制剂。该公报揭示了较理想的柠檬酸盐缓冲液。