[发明专利]含人生长激素的水性药物组合物无效

专利信息
申请号: 99101785.4 申请日: 1999-02-04
公开(公告)号: CN1229676A 公开(公告)日: 1999-09-29
发明(设计)人: 辰巳正史;井上桂;梶原淳一 申请(专利权)人: 日本化学研究株式会社
主分类号: A61K38/27 分类号: A61K38/27
代理公司: 上海专利商标事务所 代理人: 章鸣玉
地址: 日本*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 人生 激素 水性 药物 组合
【说明书】:

本发明涉及一种含人生长激素的可注射药物制剂,特别涉及一种溶液形式的含人生长激素的药物制剂。

人生长激素(略称为“hGH”)是一种单链多肽激素,是包含191个氨基酸残基的天然存在型激素,hGH通常以生物活性单体形式存在,但已知在热力或机械力作用下,如对药物制剂加以振荡,可凝集成二聚物,然后是多聚物,使其失去生物活性(Berker,G.W.等,(1987)Biotechnol.Appl.Biochem.,9,p.478)。

另一方面,众所周知,长时间保存的hGH水溶液会逐渐产生脱酰氨基产物,而较少形成hGH的聚合产物。这些脱酰氨基hGH的生物活性虽然没有什么改变(Becker,G.W.等(1998)Biotechnol.Appl.Biochem.,10,p.326),但由于它的存在被认为是质量的下降,所以不是一种理想的药物,其被允许的含量通常在说明书中加以规定。

另外,一般认为因凝聚而引起的hGH变性大多数是由于物理力的作用,而因脱酰氨基引起的变性主要是在化学力作用下产生的。

鉴于上述原因,至今还没有获得一种令人满意的hGH水性制剂,常用的是在注射前溶解的冻干制剂。

由于用hGH来缓解侏儒症需要很长一段时间,所以,允许患者自己进行注射,一般从治疗开始就可在家用药。使用hGH的冻干制剂时,先将制剂溶于适当的溶剂中,然后由患者自己(通常是孩子)或其家人进行皮下或肌内注射。这样,溶解冻干制剂是由患者或其家人来做的。所以,需要医生正确指导患者如何进行溶解,以避免产生会减弱hGH生物活性的凝聚物。产品广告还包括使用须知和hGH应采用温和的圆周运动加以溶解的指导。

由于在形成冻干制剂时已注意到凝聚物的形成,所以,人们已经尝试用各种方法抑制凝聚物的形成,但是,仍迫压希望有一种更容易处理、更稳定的制剂来代替通常所用的需要在使用前溶解的制剂。最近,一种带有注射器的药盒型制剂已经投入使用,由于它具备较复杂的结构,所以溶解冻干hGH的操作可在注射器中进行,这样就必须对患者或其家人进行仔细而详尽的使用说明,因此,不能够排除各种不可预见的错误操作出现的危险性。

由于患者或其家人一般是在家里注射hGH,所以,供应一种省去溶解步骤的水性hGH制剂将会更方便。这种合适的水性制剂将会减少给患者及其家人带来的不便,因为它不需要分为两个部分、并在使用前进行溶解这样复杂的结构,例如,有一种笔型产品,它包括用隔膜隔开的冻干hGH和溶剂。

以下是各种较好的关于hGH水性制剂的专利申请。

CABI在待审专利公报No.508156/1994(以下称为“CABI公报”)中揭示了hGH的注射用组合物,或pH为5~7.5、含有2~50mM柠檬酸缓冲剂的活性类似物。该公报还揭示了用柠檬酸盐能够获得比磷酸盐更好的稳定性,pH值以约6.0~7.0为好。

上述CABI公报还揭示了该制剂能够至少稳定保存12个月。该公报中的单体稳定性是指其含量不少于最初的85%,考虑到一般认为单体含量应不少于90%,所以,上述CABI揭示的制剂几乎不具备充分的稳定性。

另外,本发明者们独立于上述CABI揭示内容对质量和稳定性的改进进行研究后还发现,pH值是制备溶液形式的hGH制剂的关键因素,使用能够将pH值维持在5~7的范围内,更理想地在5.5~6.5pH范围内的缓冲剂。例如柠檬酸盐,作为这样的缓冲剂是有效的(待审专利公报No.92125/1996)。

此外,GenentechInc.在待审专利公报No.509719/1995(以下称为“Genentech公报”)中揭示了包含hGH、甘露糖醇、缓冲液和非离子型表面活性剂的液体hGH制剂。该公报揭示了较理想的柠檬酸盐缓冲液。

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