[发明专利]11－乙酰－12,13－二氧杂双环[8.2.1]十三碳烯酮－衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物

说明书

本发明涉及具有胃动素-增效特性的、新的、N-取代的(2R，3S，4S，5R，6R，10R，11R)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基(ribohexopyranosyl))-氧基]-5-[3，4，6-三脱氧-3-氨基-β-D-木己吡喃糖基(xylohexopyranosyl))-氧基]-2，4，6，8，10-五甲基-11-乙酰基-12，13-二氧杂双环[8.2.1]十三碳-8-烯-1-酮-化合物和其酸加成盐、以及含有这些化合物的药物制剂和制备这些化合物的方法。本发明化合物为具有改性侧链的红霉素A的闭环N-脱甲基-N-异丙基-衍生物。

众所周知，抗菌素红霉素A除具有抗菌作用以外，还具有对于抗菌素来说所不希望的胃肠道副作用，此外还明显加剧胃肠道收缩作用而伴发胃肠道痉挛、噁心、呕吐和腹泻。

已经有许多尝试，力图改变红霉素A后获得其衍生物，使它们实际上不再有抗菌作用，但是却仍然保留影响胃肠道动力的作用。由欧洲专利号0 550 895已知对胃肠道具有胃动素-增效特性的闭环N-脱甲基-N-异丙基-红霉素-A-衍生物。

此外由欧洲专利申请EP-A 382 472已知类似的但却具有抗菌素作用的闭环红霉素衍生物。

本发明目的是，研究开发出新的口服有效的闭环红霉素A衍生物，它们没有抗菌素作用，但却具有以改良的作用方式有利地影响胃肠道动力的特性。

现已发现，新的闭环红霉素A的N-脱甲基-N-异丙基-衍生物，其于环状基础骨架的11-位的侧链被氧化改性，它们没有抗菌作用，但却具有选择性的胃动素-增效特性、能以有利的方式激发胃肠道动力以及对下食管括约肌张力和胃张力具有增强的作用。

基于其作用方式，本发明物质适合于治疗胃肠道动力失常，并且具有良好耐受性和良好口服有效性。

因此本发明涉及新的通式I的(2R，3S，4S，5R，6R，10R，11R)-2，4，6，8，10-五甲基-11-乙酰-12，13-二氧杂双环[8.2.1]十三碳-8-烯-1-酮-化合物及其稳定的生理耐受的酸加成盐其中R¹为氢或甲基R²为氢或低级链烷酰基。

如果通式I化合物中的取代基为或含有低级烷基，则该烷基可以为支化的或未支化的，并且含有1至4个碳原子。

较为有利的尤其是通式I化合物中R¹为甲基。

R²优选为氢。如果R²为低级链烷酰基，则优选乙酰基。

获得通式I化合物的方法是，按照本身已知的方式在通式II化合物中，其中R¹和R²具备上述含义，将于环状基础骨架的11位上的2′，3′-二羟基戊-2′-基-侧链通过氧化糖解(Glykolspaltung)转化成乙酰基侧链，和任选将甲基残基R¹导入至所获得的R¹为氢的通式I化合物中，或者在所获得的R¹为甲基的通式I化合物中裂解掉甲基残基R¹，和任选将游离的通式I化合物转化成其稳定的酸加成盐，或者将酸加成盐转化成游离的通式I化合物。

于通式II化合物的环状基础骨架的11-位上的2′，3′-二羟基戊-2′-基-侧链的氧化糖解可以用合适的氧化剂如四醋酸铅在为此合适的溶剂中进行。作为溶剂合适的有非极性的或弱极性的溶剂如苯、甲苯或二甲苯。反应可以在0℃至40℃之间的温度下，优选在室温下进行。

所获得的R¹为氢的通式I化合物可以任选事后按照已知的方式烷基化，生成相应的N-甲基-化合物。烷基化反应的完成可以按照已知的方式通过与甲基卤反应，或者作为还原性烷基化反应通过在还原条件下与甲醛反应来进行，可以例如在一种还原剂存在的条件下，例如在一种复合硼氢化物如氰基硼氢钠、三乙酸基硼氢钠或硼氢化钠存在的条件下进行。必要时也可以通过与一种甲基卤，尤其是甲基碘或与一种甲基磺酸酯反应进行烷基化。较为合适的是在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂中进行烷基化。对于还原性烷基化合适的溶剂有环醚如四氢呋喃(＝THF)或二噁烷、芳族碳氢化合物如甲苯、或者低级醇。可以在室温至溶剂沸点温度之间的温度下进行烷基化反应。在用甲基衍生物例如甲基卤如甲基碘进行烷基化反应的过程中，较为合适的是在一种碱例如碱金属碳酸盐或者有机叔胺存在的条件下进行。