[发明专利]使用氮氧化物去除氧毒性的组合物和方法

说明书

本发明涉及氮氧类化合物的应用，该类化合物同包括血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白和脂质体等在内的大分子物质一起用于缓解活生物体内与氧相关之物种的毒性影响。具体说来，本发明公开以氮氧化物(nitroxide)结合生理学上相容的非细胞和囊封血红蛋白溶液为特征，用作红细胞替代品的化合物和方法，以及公开氮氧化物与其它生理学上相容的大分子物质相结合，用于缓解和预防由自由基引起的损害和氧化应激反应之化合物与方法。

虽然许多年来氧的代谢机理已众所周知，但氧化应激反应在生理学和医药学上所起作用的有关知识，却并不为人所熟知。尽管自由基引起多种类型生理学损害的机理也已联系到氧化应激反应及其毒性效应进行过研究，然而，消除与氧相关物种伴生的氧化应激反应或毒性的方法及化合物的开发方面，却收效有限。研制血液替代物方面所遇到的困难，便是预防和缓解氧毒性之困难的突出例证。

为生产可以安全输入人体的血液替代物，科学家和医务工作者已奋斗了几十年之久。持续地血源短缺和血型不相容、混血相配以及疾病传播等问题，已引起私人企业、大学、及政府部门广泛动员作出努力，企图揭示出良方，解决可大量安全地输入血液替代品，而不引起明显副作用的问题。目前，有几家公司已就其实验性血替代品正进行临床试验。但未能预料的各种生理学反应以及研究和开发过程的固有复杂性诸多因素，通过规章制度审批阶层而限制其取得进展，并且阻止了其血液替代品引入临床应用。

Research Advisory Committee of the United StatesNavy于1992年8月公布一份报告，总结了几家单位为生产血液替代品所付出的努力，评价了这些工作所达到的现状，并总的介绍了所遇到的毒性问题。该报告反映了该科研共同体的现实共同感受，即使研制出的血液替代品，[通常称之为“以血红蛋白为基的氧载体”(HBOC)]被证明对输送氧是有效的，但肯定有毒性的问题尚未解决。在已有血红蛋白为基的氧载体(HBOC)的临床研究中，已观察到各种各样的输血反应，包括系统性高血压和血管收缩等等。这些种种反应迫使很多药物公司放弃了临床试验，或者采用低剂量水平。

现有的以血红蛋白为基础的血替代品的毒性问题，已引起美国政府的高度重视。Naval Research Committee的建议，由NationalInstitute of Health以“血红蛋白为基的氧载体：毒性机理”为主题的计划请求书(PA-93-23)的形式加以贯彻。因此医药和科学联合机构面对一紧急使命和压力：需要一种可以输注而无现有以血红蛋白为基的氧载体所发现之副反应的血替代品。

血红细胞是血液的主要成份，并含有体内氧输送体系。长久以来已认识到血替代品的最重要特征是能载运氧气。血红细胞之所以能载运氧气，是因为血红细胞的主要成份是血红蛋白，它的主要功能就是作为氧载体。用作血替代品进行临床试验的大部分产物均含血红蛋白，该血红蛋白从血红细胞膜中，与血红细胞的其余成份分离开来，并加以提纯，基本上除去所有污染物。但是，当血红蛋白从血红细胞中移出，放入其天然形式的溶液中时，它并不稳定，很快分化成其组成亚单元。为此原因，用在以血红蛋白为基的氧载体(HBOC)中的血红蛋白必需进行稳定化处理，避免其于溶液中分化。该研究的主要人力物力消耗均用于开发在溶液中稳定的以血红蛋白为基础的产物，且该稳定化处理需保证其氧转送功能不受损害。现有的以血红蛋白为基的氧载体之输氧能力已被完全肯定(见下述美国专利：Nos.3,925,344；4,001,200；4,001,401；4,053,590；4,061,736；4,136,093；4,301,144；4,336,248；4,376,095；4,377,512；4,401,652；4,473,494；4,473,496；4,600,531；4,584,130；4,857,636；4,826,811；4,911,929 and 5,061,688).

在体内，当血通过肺部时，血红细胞中的血红蛋白与氧分子结合，并输送这些氧分子到全身，满足体内经常新陈代谢功能的需要。然而，大部分活生物体必需呼吸大气中氧，以维持生命，这却是科学和医药学上一个自相矛盾的问题。一方面，几乎所有的活生物体需要氧才能生存，另一方面，在正常氧代谢中，各种与氧有关的毒性化学物种也随之产生。