[发明专利]制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法

说明书

本发明涉及一种制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法和其中间体，该卤化物是制备基质金属蛋白酶抑制剂的有用的中间体。

基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂对选自下组的疾病的治疗来说是有用的：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、肠炎、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、气喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏疾病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏反应、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周炎、表皮松解大疱、骨质疏松症、人工关节植入物松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样斑块破裂)、主动脉瘤(包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头创伤、脊髓损伤、神经退化性紊乱(急性和慢性)、自身免疫紊乱、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁症、外周神经病、疼痛、脑部淀粉样血管病、向神经或者识别增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼睛血管生成、角膜损伤、斑点退化、反常的创伤愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发作、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、爱滋病、脓毒病、败血症性休克以及其他以抑制金属蛋白酶或ADAM(包括肿瘤坏死因子)表达为特征的疾病。此外，可以从本发明的化合物和方法制备的产物可以用于与以下药物的组合治疗：治疗关节炎的标准的非类固醇抗炎药(在下文中称为NSAID’S)、COX-2抑制剂和镇痛药；治疗癌症的细胞毒性药物，如阿霉素、道诺霉素、顺式-铂、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、红豆杉醇、taxotere及生物碱，如长春新碱。

基质金属蛋白酶抑制剂在文献中是熟知的。具体地说，1996年10月24日出版的PCT出版物WO96/33172，涉及作为MMP抑制剂有用的环芳基磺酰氨基异羟肟酸。美国专利5,672,615,PCT出版物WO97/20824,PCT出版物WO98/08825,PCT出版物WO98/27069，以及1998年8月13日出版的PCT出版物WO98/34918，名称为″芳基磺酰基异羟肟酸衍生物″，都涉及作为MMP抑制剂有用的环异羟肟酸。分别出版于1996年3月7日和1998年2月26日的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697，涉及芳基磺酰基异羟肟酸。出版于1998年1月29日的PCT出版物WO98/03516涉及具有MMP活性的亚磷酸盐。PCT出版物WO98/34915(1998年8月13日出版，名称为″N-羟基-b-磺酰丙酰胺衍生物″)涉及作为有用的MMP抑制剂的丙酰异羟肟酰胺。PCT出版物WO98/33768(1998年8月6日出版)名称为″芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物″，涉及N-非取代的芳基磺酰氨基异羟肟酸。PCT出版物WO98/30566(出版于1998年7月16日)名称为″环砜衍生物″，涉及作为MMP抑制剂的环砜异羟肟酸。美国临时专利申请60/55208(申请于1997年8月8日)涉及为MMP抑制剂的联芳异羟肟酸。美国临时专利申请60/55207号(1997年8月8日申请)名称为″芳氧芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物″涉及作为MMP抑制剂的芳氧芳基磺酰异羟肟酸。美国临时专利申请60/62766(1997年10月24日申请)名称为″MMP-13选择性抑制剂在治疗骨关节炎和其它MMP介导的病症上的用途″，涉及MMP-13选择性抑制剂在治疗炎症和其它疾病上的用途。美国临时专利申请60/68261(1997年12月19日申请)涉及MMP抑制剂在治疗血管生成和其它疾病上的用途。以上提及的各出版物和申请本文以其整体一并参考。

本发明的发明人现在已经发现了一种通过三个步骤从4-氯-磺酰氯制备(4-氟苯氧-苯基)-磺酰氯的便利方法。本发明涉及一种具有下式的化合物              Ⅱa其中R是H,Li,Na,K,Mg或者NH₄，优选的是Na,K或者Mg，最优选的是Na。

本发明优选的其它化合物包括下式所示的化合物：其中m是1-3的整数；其中R²是氟，氯，溴，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷氧基或者全氟(C₁-C₃)烷基，优选的是氟，最优选的是其中R²在苯环的4-位上。