[发明专利]3－甲氧基－1－丙醇的制备方法

说明书

本发明涉及用1,3-丙二醇制备3-甲氧基-1-丙醇的方法。

3-甲氧基-1-丙醇可被用作具有药理活性的化合物的合成结构单元。所以，它可以用在，例如，胃治疗剂的合成中(参见EP-A268956)。

现已知种种不同的制备3-甲氧基-1-丙醇的方法，但是，它们都有缺陷。

如上述，Can.J.Chem.42,2113(1964)描述了在甲醇中利用甲醇钠从3-氯-1-丙醇制备3-甲氧基-1-丙醇的方法。根据此方法，首先将甲醇钠加入甲醇中，并在沸点时加入3-氯-1-丙醇。3-甲氧基-1-丙醇的产率仅为21％。JP Published Specification 08-113546等描述了用甲醇钠将3-氯-1-丙醇甲氧基化的方法。据说此法达到了69.8％的产率，但仍是一个不满意的结果。

对于3-溴-1-丙醇和甲醇钠的反应，只描述了一个20％的产率(参见Helv.Chim.Acta 63,2152(1980))。

Can.J.Chem.63,1833(1985)描述了从3-羟基丙酸钠和甲基碘化物形成3-甲氧基-1-丙醇的方法，同上见J.Amer.Chem.Soc.65,1276(1943)。本方法的一个缺陷是昂贵的甲基碘被用作反应物并且只达到了64％的产率。

进一步的，已知用3-甲氧基丙醛的反应可制备3-甲氧基-1-丙醇(参见DE 579 651和Can.J.Chem.63,1833(1985))，用乙酸汞和硼氢化钠使3-甲氧基丙烯水合(参见J.Org.Chem.46,531(1981))，用卤化硼使1,3-二噁烷开环(参见J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I,1807(1981))和用甲醇使oxetane碱性或酸性开环(参见J.Amer.Chem.Soc.76,56(1954))。这些方法的缺陷在于使用昂贵的反应物，低产率和某些情况下形成的毒性盐。这些方法也不经济，其中一些要求特殊的生态成本。

因此本发明的一个目标是提供一种经济的有利生态的制备3-甲氧基-1-丙醇的方法，使用很容易获得的便宜的起始材料并提供所需产物的满意产率。

本发明相应地提供包含用一氯甲烷在碱存在下将1,3-丙二醇烷基化这一过程的制备3-甲氧基-1-丙醇的方法。如果合适，可以额外使用溶剂和/或助剂，例如催化剂。

本发明的方法的优点是可以直接并在简单的方式下制备3-甲氧基-1-丙醇，使用很容易获得的便宜的起始材料，不造成特殊的生态成本。令人惊奇的是本发明的方法高选择性的进行并得到意想不到的高产率。这样，本方法杰出之处在于形成极少的副产物并且起始材料1,3-丙二醇以极好方式利用。

本发明中在碱存在下1,3-丙二醇与一氯甲烷的反应一般可以在在所使用的反应环境下稳定的所有溶剂中进行。特别合适的是极性的非质子传递溶剂，例如酮类，例如丙酮、二乙基酮、二异丙酮和甲基乙基酮，腈类，例如乙腈，酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷酮，亚砜，例如二甲基亚砜，砜类，例如环丁砜，六甲基磷三酰胺，醚类，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚和1,3-二甲氧基丙烷，和在反应条件下为液态的缩醛类，例如甲醛缩二甲醇、2,2-二甲氧基丙烷、1,3-二氧环戊烷、1,3-二噁烷。也可能把例如C₆-C₁₀-脂肪烃，例如正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷和正壬烷，以及可选择取代的C₆-C₁₀-芳烃，例如苯、甲苯、邻-、间-和对-甲酚、氯苯、氟苯和二氯苯，作为溶剂。这些溶剂在各种情况下可以单独或彼此形成混合物使用。

在优选的实施例中，超量使用1,3-丙二醇，这样它同时起反应物和溶剂两种作用。

与溶剂的存在无关，反应过程中未消耗的1,3-丙二醇量与反应过程中消耗掉的1,3-丙二醇量之比例可能在很大的范围内变化。该比例通常介于50∶1和0.1∶1之间，优选的介于10∶1和0.5∶1之间，特别优选的介于5∶1和1∶1之间。

合适的碱特别是那些具有高质子亲和性的，它们在所采用的反应条件下足够稳定并且适于使醇羟基脱质子。