[发明专利]旋光性β－氨基醇化合物及其用途

说明书

本申请是中国专利申请No.94190966.2的分案申请。

本发明涉及新的β-氨基醇化合物及其用途、新的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物和生产旋光性醇的方法，在该方法中将β-氨基醇化合物和甲硼烷试剂作为还原剂施用于羰基化合物。此外，本发明还涉及还原1,3-二羰基化合物以生产旋光性1,3-顺-二醇化合物的方法。

许多供药物、农用药品或化妆品用的生理活性物质具有1,2-或1,3-顺-二醇结构。例如，作为一类抗高脂血剂的一系列HMG-CoA还原酶抑制剂，在其甲瓦龙酸链部分中都有1,3-顺-二醇作为共同的局部结构，它是抑制还原酶活性的必要结构。

此外，在天然生理活性物质中，有许多物质具有1,3-顺-二醇结构。可以提及的有，例如具有催产作用或血管加压作用的前列腺素F1α和F2α、戊霉素(一种多烯大环内酯抗生素)，二性霉素B(一种多烯型抗霉菌剂)，misaquinolide A(一种大环内酯抗肿瘤剂)，G-strophatine(一种强心苷)和pulkerine(一种印度天人菊Gaillardia pulchella中含有的倍半萜烯)。

在此之前，通过化学技术已经开发出了多种制备1,3-顺-二醇的方法(Tetrahedron Lett.,28,155(1987),Tetrahedron Lett.,26,2951(1985))但是，这些方法需要许多步骤。因为要先引入第一手性中心，然后在第一手性中心的基础上构建第二手性中心。而且需要极低的温度作为反应条件以便以高光学产率和高顺式选择性地获得所需的1,3-顺-二醇。因此，存在许多工业上的局限性。

在此之前，已知有许多通过使用旋光性试剂不对称地还原羰基化合物而生产旋光性醇的方法。可以提及的有许多方法，包括，例如，Corey等人的采用旋光性甲硼烷配合物的方法(E.J.Corey and A.V.Gavai,Tetrahedron Lett.,29,3201(1988)),Meerwein-Pon-ndolf-Verley(MPV)型不对称还原法(M.M.Midland,D.C.Mc-Dowell and Gabriel,J.Org.Chem.,54,159(1989))和采用酶或微生物的方法(G.Frater,Helv.Chim.Acta,62,2815,2829(1979))。

对于不对称地还原芳族羰基化合物,已开发了多种选择性高的试剂。但是，即使使用这些试剂，据认为仍难以达到不对称还原二烷基羰基的高选择性。而且最好也只能使不对称产率达到50％ee(异构体过量)。通常，芳族羰基化合物的不饱和基团的高电子密度据信会在过渡状态中为不对称还原提供实质性的电子效应。而对于没有这种实质性的电子效应的二烷基羰基而言，则需要一种能够识别位阻效应的差别的试剂(Organic Synthetic Chemistry,Vol.45,No.2,p.101(1987))。因此，在底物为2-己酮等时，已知没有一种还原剂能充分提供这种能力。上述的用于不对称还原反应的试剂都是只能用于单羰基化合物的不对称还原，而且已知应用于二羰基化合物者几乎没有。

另一方面，已知有一种Yamazaki等人的采用旋光性甲硼烷配合物的方法，(日本未审查的专利版号No.146786/1982)。即该方法使用由(S)-1-苄基-2-吡咯烷甲醇和甲硼烷制得的旋光性甲硼烷，对乙基苯基酮进行不对称还原。但是，可获得的旋光性纯度最多仅为67％，而且要花约60小时。因此，不能认为该方法是一种实用的方法。It-suno等人尝试用一种甲硼烷配合物对羰基化合物进行不对称还原，该配合物具有引入到(S)-1-苄基-2-吡咯烷甲醇的苄基部分上的聚苯乙烯(S.Itsuno,K.Ito,T.Maruyama,A.Hirao and S.Naka-hama,Bul.Chem.Soc.Jpn.,59,3329(1986))。但是不能获得满意的旋光纯度。Yamazaki等人的方法和Itsuno等人的方法已用于还原单羰基化合物，但没有用于还原二羰基化合物。已知Noyori等人采用BINAP-Ru配合物的方法是应用于二羰基化合物的(RyojiNoyori and Hidemasa Takaya,Chemistry,43,146(1988)和R.Noyori,chem,Soc.Rev.,18,187(1988)，而且该方法也应用于直接还原1,2-二羰基和1,3-二羰基化合物。但在任何情况下，得到的旋光性二醇是反式的。