[发明专利]应用低剪切制粒方法制备剂量单位

说明书

本发明属于低剂量甾体的微粒药剂单位的制备领域。本发明尤其涉及一种含有微粉Org 30659(11-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4，15-二烯-3-酮)作为活性成分的药剂单位的制备方法，其中的Org 30659重量比为0.005％-1.0％。该制备方法包括：(a)一个混合步骤，包括把该活性物质与合适的填充剂结合形成一个混合物；和(b)一个制粒步骤，在搅拌下，用粘合剂液体湿润上述混合物使之制粒后成聚集体或颗粒。湿法制粒与干法制粒的区别是：在湿法制粒中用水或有机溶剂产生聚集体或颗粒。

已知在WO96/09056中有如上所述的一种方法，该文献讲述湿法制粒作为一种含有低剂量去氧孕烯或Org 30659的剂量单位的制备方法。该已知方法所制得的产品有高度的稳定性。然而，对于Org 30659来说，关于含量的均匀性尚有改进的余地。

含量均匀性的不足，即所有剂量单位并不都含有相同量活性物质的情况。对于制备只需要低剂量的微粉强效甾体剂量单位来说(每个药剂单位中，Org30659的含量范围为0.005％-1.0％，优选0.01％-0.5％)，这种情况是常常发生的一个问题。这些强效药并不总是完全均匀地分布，例如，一种压片混合物，可能导致一些药片含有想对高含量的甾体(即“超效药片”)，而另一些药片可能含有非常低含量的甾体。为了制造一种符合美国药典规定的产品，其含量均匀性必须达到的要求是活性成分的相对标准偏差(RSD)小于6％。这样是为了产生离散剂量单位(discrete dosage units)，该剂量单位能可靠地作为一种载体使活性物质高度准确地微量给药。按照验证的证据(即在医药产业上，需要验证方法和产品，必须保证每个剂量单位含有适当量的活性物质)，在工业上需要达到高度的均匀性，并需要更严格的限制，如RSD低于3％。这也是工业上规模化生产剂量单位的实用可能性所要求的。严格坚持RSD值尽可能低并使RSD大于6％的批量机会尽可能少是非常重要的。含有昂贵的药用活性物质的批量应该避免次品，因为从经济、安全和健康原因考虑，这样的废物是不受欢迎的。

关于含量不均匀性的另外一个重要方面是颗粒的分层可能性(DP)。通过筛选颗粒从而获得不同筛分来确定这个参数(例如九部分，范围从＜75μm到＞800μm粒度)，然后确定所述筛分的含量占所设定颗粒含量的百分比。如果所有筛分都符合颗粒的设定含量，则DP为0，即它们的含量为设定含量的100％。DP的概念和测定对本领域技术人员来说是已知的，参见如EP503521。DP值越低越好，因为一种颗粒的低DP小于15％，优选小于10％时，则不易显示偏聚，并因此获得含量均匀性良好的剂量单位。

当用已知方法把Org 30659加工成颗粒时，应用传统高剪切制粒工具，典刑的DP值为30％-40％。根据本发明惊奇的发现：这个数据以及颗粒含量的均匀性和所获得的剂量单位还可以大大地改进。

为此，本发明提供一种前面所述的方法，其中进行制粒步骤(b)从而在颗粒上施加一个剪切力，该剪切力不超过聚集体或颗粒的抗张强度。不偏离下面给出的本发明的进一步描述，在本发明的一个典刑实施方案中，当进行制粒时避免有规律的高剪切可达到这个目的。这与本领域通常所做的有所偏离，通常的做法是用先进的高剪切混合器形成一个标准的设备用于制粒，所制的颗粒用于填充胶囊或加工成片剂。

在通过(湿法)制粒制备药剂单位的领域中，高剪切混合器成为一种传统应用的装置，在该装置中进行混合和制粒。这类设备有相当多的优点，特别是它可导致药剂成分的最佳混合。并且，该方法含量均匀，使用的现代设备在整个过程中得到充分的控制。使人惊奇的是，对于低含量的微粒载体如Org30659，如果进行实际的制粒步骤即在搅拌时用粘合剂液体湿润，应用比目前通常应用高剪切混合器较低的剪切，则制粒过程导致较好的含量均匀性。

根据本发明，已经认识到：为了有好的含量均匀性，起初的颗粒强度是至关重要的参数。这是一个惊奇的发现，因为本领域技术人员一般会尽可能地应用高搅拌力，这样会产生颗粒大小分布较好的均一混合物，因为经常产生的结块会被打碎。然而，对于低剂量Org 30659，发现以通常的方式应用高剪切混合器进行WO96/09056的方法，含量的均匀性不能控制到RSD低于3％，其DP典型为30-40％。当应用本发明的方法时，得到远小于10％的良好的DP值和因此良好的含量均匀性。