[发明专利]单斜晶系片状晶体他扎诺特

说明书

本发明涉及具有特定晶形的3’-(1H-四氮杂茂-5-基)苯胺羰酸丁基酯(以下称作他扎诺特)，以及以它作为有效成分的药剂，并用于治疗持续性干咳为主诉的慢性咳嗽的药剂。他扎诺特是用下式表示的化合物。

特许1225974号、特许1817456号、特许第1944680号、特许第1931778号及特许第2598703号公开了他扎诺特。这些文献中仅描述了本化合物的制造法或医药品的制剂化法，对不同晶形引起的物理化学稳定性没有作任何描述。且作为药理作用，对由抗原导致的肥大细胞的化学介质游离抑制作用、哮喘预防作用，已经得到确认，但是没有其他作用的记载。

对一般的有机化合物，因晶形的不同，物理化学性质或药理作用也不同，这已为公知。这些不同关系到制剂化过程的难易度或在医药用途中的药效扩大等问题。以前对本化合物的晶形没有任何的描述，在特许第1817456号中只暗示了在制剂化中晶形的变化，按照晶形不同而对医药品制造工序的有用性没有任何描述。

咳嗽因多种疾病引起，是与各种病情有关系的非常重要的症状。以慢性咳嗽为例，由细菌或病毒引起急性咽喉炎时，即使在发热和疼痛减轻后，在数周内只要经受一点点的刺激，咳嗽也会重新发作，伴随着神经激肽的参与或咳嗽受体敏感性亢进。

在以仅经受长期咳嗽为主诉的病情中，有不伴随喘鸣或呼吸困难，后来转移为支气管哮喘的情况，用镇咳药或支气管扩张药无效，这样的病例很多，因此希望开发高效的治疗药物。

本发明的目的在于提供因晶形热力学稳定而使制剂化过程稳定性优异的他扎诺特，并且提供对慢性咳嗽有效的化合物。

本发明者们，在反复多年的研究中，将他扎诺特溶解在各种溶剂中，进行重结晶化试验，通过选择溶剂，得到片状和针状晶体。任一种晶体都属于单斜晶系，片状晶体有a＝8.2埃，b＝7.1埃，c＝28.2埃，每不对称单位的体积＝410.5立方埃的晶格，用单一甲醇或比率为1∶4的丙酮和己烷的混合溶剂使其重结晶化。采用差热热量测定装置，该片状晶体显示出吸热峰值158℃。

针状晶体具有a＝19.3埃，b＝14.6埃，c＝5.0埃，每不对称单位的体积＝352.2立方埃的晶格，用乙酸乙酯使其重结晶化。采用差热热量测定装置，该针状晶体显示出148℃和158℃二个吸热峰。

本发明是在上述发现的基础上完成的。

即，本发明提供了片状晶体的他扎诺特，以及以其为有效成分的慢性咳嗽治疗剂。

下面详细地说明本发明。

在有机化合物的精制法中，有各种方法，而常用的是利用溶剂的结晶化法，根据溶剂的种类、温度、混合溶剂的比例不同，将析出片状、针状及柱状晶体等各种晶体。为了以所希望的任意晶形挑出这些晶形，需要各种方法。

下面给出参考例和实施例更详细地说明本发明，但是本发明不仅限于此。

实施例1

片状晶体的结晶化方法(重结晶化)：将20g他扎诺特在丙酮∶己烷＝1∶4的混合溶剂1.5L中加热溶解后，在室温下放置使其结晶化。该晶体是片状晶体(他扎诺特-A)。