[发明专利]一种拉莫拉唑固体分散物

说明书

本发明涉及一种治疗消化道溃疡疾病的药物，具体地是将化合物拉莫拉唑制备成固体分散物，该固体分散物可制成合适的制剂供人类使用。

消化道溃疡是严重危害人类健康的常见多发病，拉莫拉唑为具有保护胃粘膜、细胞壁作用兼具抑制胃酸分泌的质子泵制剂。拉莫拉唑原粉直接制成的片剂在水中极难溶出，体外实验无法达到治疗浓度所需水平。日本化学制药公司，SusumaOkake等申请的专利GB2163747A为合成专利，非制剂专利，专利中只提到制剂配方，未提出解决其水不溶性的方法。

本发明的目的在于将拉莫拉唑制备成固体分散物，该固体分散物中的拉莫拉唑分子在水溶液和肠液中具有较好的溶出度。

本发明提供了一种拉莫拉唑固体分散物，其特征在于该固体分散物的成份和重量配比为：拉莫拉唑1份，载体0.5～20份，其中载体选自PEG4000、PEG6000、PVP之一或几种。较佳配比为拉莫拉唑1份，载体0.5～10份。最佳配比为拉莫拉唑1份，载体3～5份。固体分散物中还可以加入0.001～5份的吐温-80。

本发明还提供了上述拉莫拉唑固体分散物的两种制备方法，其中之一是将拉莫拉唑溶解于有机溶剂中，有机溶剂为任何在常温或加热条件下可溶解药物的溶剂，选自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；将PEG4000和/或PEG6000载体熔化，温度在30～150℃之间，将拉莫拉唑溶液加入到熔融载体中充分搅拌至溶剂挥散：冷冻至-273～20℃，时间0.5～30小时；真空干燥。

本发明先后考察了以PEG4000和PEG6000为载体，熔融法和溶剂-熔融法制备拉莫拉唑-PEG固体分散物，拉莫拉唑溶出度程度不同。

将载体PEG4000、PEG6000和PEG40000-PEG6000按比例混合物在60℃条件下熔融，拉莫拉唑结晶粉碎过100目筛，混悬于熔融载体中，充分搅拌后迅速冷却粉碎过100目筛，以37.5℃蒸馏水为溶出介质溶出度分别为4.5％和6.4％。溶出介质中加入吐温-80后溶出度分别为11％和15％。未达到体外溶出要求。

将载体PEG4000和PEG6000在60℃条件下熔融，取拉莫拉唑溶于适量有机溶液中使其恰好完全溶解。所提及的有机溶剂为任何可在常温或加热条件下溶解主药易挥发的有机溶剂。拉莫拉唑可在室温下溶于二氯甲烷和氯仿中；在乙醇和乙腈中不能完全溶解，因此在制备过程中热乙醇(乙腈)温度控制在65℃左右，在热乙醇和乙腈中一旦拉莫拉唑开始溶解，剩余的药粉便很快溶解，因此在制备拉莫拉唑的热乙醇(乙腈)溶液时，可以用尽可能少的乙醇(乙腈)，将拉莫拉唑有机溶液加入到熔融状态下PEG中搅拌，待混合均匀后取出放入冰箱中冷冻1小时后取出粉碎，得到拉莫拉唑-PEG6G000固体分散物，该分散物在溶出介质为水-吐温80(100∶0.3)时溶出可达96％。

本发明所提供的另一种制备拉莫拉唑固体分散物的方法为将拉莫拉唑与PVP溶于有机溶剂中，有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；水浴充分搅拌使有机溶剂挥散；冷冻至-273～20℃，时间0.5～30小时；真空干燥。用上述方法制备出的拉莫拉唑固体分散物以37.5℃蒸馏水为溶出介质随固体分散物PVP量的增加，拉莫拉唑溶解度越大，紫外法测得溶出可达30％以上。在溶出介质中加入吐温-80可明显增加药物的溶出，可使拉莫拉唑与PVP比例为1∶4的固体分散物溶出度高达86.7％。经实验发现在制备固体分散物时加入吐温-80溶出效果更好，拉莫拉唑、PVP和吐温-80以1∶4∶3混合溶解于有机溶剂后，水浴迅速挥散溶剂，真空干燥粉碎过100目筛，测定溶出度可达93.1％。本发明中提及的有机溶剂可为任何可溶解载体及主药易挥发的有机溶剂，研究过程发现只要挥尽有机溶剂其种类与加量对溶出度均无影响。具体的，本发明主要考察了乙醇、二氯甲烷、氯仿和乙腈四种溶剂，在其他条件一致的情况下，四种溶剂制得的固体分散物的溶出度无显着差异。

上述制备方法中，有机溶剂的溶解温度不超过150℃。

本发明所提供的拉莫拉唑固体分散物加入适当辅料，可用于制备成适用于人类口服的剂型，包括散剂、颗粒剂、混悬剂、胶囊剂和片剂。本发明提供的拉莫拉唑固体分散物在溶出介质中溶出度可达80％以上。下面通过实施例详述本发明。

实施例1制备拉莫拉唑-PVP共沉淀物