[发明专利]酮基布洛芬的合成方法

权利要求书

1.一种合成酮基布洛芬(I)的方法其特征在于：

a)以间甲基苯甲酸经氯化，付-克反应一锅反应生成化合物(II)：

b)由步骤a)得到的化合物(II)经侧链卤化反应生成化合物(III)：式中X为Cl，Br

c)由步骤b)得到化合物(III)经氰化反应生成化合物(IV)：

d)由步骤c)得到化合物(IV)经α-甲基化反应生成化合物(V)：

e)由步骤d)得到化合物(V)经水解反应生成酮基布洛芬化合物(I)。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(V)用45％氢氧化钠水溶液(w/v)在甲苯或二甲苯中于110～135℃水解1.5～3小时制成酮基布洛芬钠盐，再用冰乙酸或甲酸酸化成(I)。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于化合物(V)水解后分离出固体(I)钠盐，再用甲苯或二甲苯洗涤制成纯(I)钠盐。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于纯(I)钠盐溶于去离子水后，用冰乙酸或甲酸调至pH3～4制成精品(I)。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)与碳酸二甲酯(DMC)在无机碱中加入相转移催化剂或不加相转移催化剂进行α-甲基化反应。

6.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于无机碱是无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸锂和无水碳酸铯之一种。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于化合物(IV)，DMC和无机碱的摩尔比为1∶5～20∶1.5～8。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于反应温度160～200℃，反应时间控制在0.5～8小时。

9.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于相转移催化剂为聚乙二醇类(A)和季铵盐类(B)。

A：HO(CH₂CH₂O)nH                     (平均分子量300～6000)

B：

式中R₁，R₂，R₃为C₁-C₁₂相同烷基或不同烷基，R₄为C₁-C₈烷基或苄基；

Y为Cl，Br，F。

10.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于化合物(IV)和相转移催化剂摩尔比为1∶0.001～0.1。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(III)与氰化钾或氰化钠在相转移催化剂或不同相转移催化剂下在溶剂中进行氰化反应。

12.如权利要求1或者11所述的方法，其特征在于反应溶剂为乙腈或乙腈/水，甲苯或甲苯/水，苯或苯/水，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。

13.如权利要求11所述的方法，其特征在于相转移催化剂与权利要求9所述的相转移催化剂完全相同。

14.如权利要求11所述的方法，其特征在于化合物(III)与相转移催化剂摩尔比为1∶0.001～0.1。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(II)与卤化剂偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰在溶剂存在下于回流温度下进行卤化反应。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于卤化剂为N-氯代丁二酰亚胺、氯气、N-溴代丁二酰亚胺、溴素、硫酰氯之一种。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于化合物(II)与卤化剂的摩尔比为1∶1～1.5。

18.如权利要求15所述的方法，其特征在于溶剂为四氯乙烯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷。

19.如权利要求1所述的方法，其特征在于间甲基苯甲酸与氯化剂以1∶1.1～1.5摩尔比在苯中回流反应4～5小时后不经分离，直接加入无水三氯化铝进行一锅付-克反应。

20.如权利要求1和19所述的方法，其特征在于氯化剂为三氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷之一种。