[发明专利]甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及甾体化合物及其可药用盐、其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等药物方面的应用。

米非司酮(Mifepristone，法国专利：FR 2,497,807)具有甾体结构，为第一个临床应用的孕酮受体拮抗剂，属新型抗孕激素。它能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，对兔子子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强5倍，从而产生较强的抗孕酮作用，使妊娠的绒毛组织及脱膜组织变性，内源性的前列腺素释放，黄体生成素(LH)下降，黄体溶解，使依赖黄体发育的胚囊坏死产生流产。因此，它可作为非手术性抗早孕药物，用于抗早孕、催经止孕、胎死宫内引产等，也可作为避孕失败的补救措施。

本发明的目的在于提供一类具有药用价值的尤其是具有抗孕激素作用的甾体化合物。

本发明的另一目的是提供一种制备该类甾体化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供一种治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等用途的药物组合物。

本发明的进一步目的是提供上述甾体化合物和药物组合物在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等药物方面的用途。

本发明的甾体化合物具有下述通式(Ⅰ)：

其中，R¹是环己基或环庚基，R²是氢或C₁-C₆烷基，R³是氢、C₁-C₆烷基或羟甲基，R⁴是氢或羟亚甲基(=CHOH)。

本发明的化合物可以以盐形式存在，并且由于其中有多个不对称碳原子，该化合物可以有多个异构体，这些盐和异构体都属于本发明要求保护的化合物范围。

本发明的式(Ⅰ)化合物优选其中R²是氢或甲基，R³是甲基或羟甲基的化合物。

本发明更优选的化合物包括：

11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮。

本发明化合物的制备方法一般包括如下一步或多步反应步骤：

1．格氏试剂制备，

2．C₁₁加成反应，

3．C₁₇加成反应，

4．C₂甲酰化反应，

5．水解反应。

本发明化合物可以与可药用载体或可药用辅料或者其它药物结合，制成药物组合物，用于治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、抗肿瘤等，例如可以用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、脑膜瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位、经前综合征、库兴氏综合征以及流产、避孕等。本发明化合物及其药物组合物以及其在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病的药物中的应用都属于本发明的内容，都在本发明要求保护的范围之内。

本发明化合物可以与适当的酸制备成其可药用盐，可用于制备成其可药用盐的适当的酸的例子是：

无机酸：例如盐酸、溴氢酸、硝酸、硫酸、磷酸等，