[发明专利]光学纯的肾上腺素类β－激动剂的组合拆分制备法

权利要求书

1、一种光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于将一种或多种光学纯手性拆分剂与0.6～1.3倍摩尔的外消旋β-激动剂在30～120℃下溶于醇类或酮类或其混合溶剂或乙酸乙酯中，回流搅拌5分钟～6小时，冷至室温，放置1～40小时，析出一种异构体的非对映异构体盐或其包结络合物，过滤，将其分离出来，将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法进行分离，把光学纯手性拆分剂或β-激动剂分开，即可得到两种构型分别占优势的或光学纯的β-激动剂。

2、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于光学纯手性拆分剂是酒石酸或其衍生物，有如下几种：

D-酒石酸(TA)       a.R＝H    (DBTA)

                   b.R＝4-CH₃(DTTA)

                   c.R＝OMe

                   d.R＝tBu

                   e.R＝3-CH₃、5-CH₃

                   f.R＝X(卤素)

3、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于β-激动剂手性药物为以下十种：

I：Albuterol(沙丁胺醇)      II：Terbutaline(特布他林)

III：Metaproterenol         IV：Isoproterenol(异丙肾上腺素)

V：Epinephrine(肾上腺素)       VI：Clenbuterol

VII.Bitolterol                 VIII.Bambuterol(斑布特罗)

IX.Salmeterol(沙美特罗)        X.Cimaterol

4、根据权利要求1或2或3所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于光学纯手性拆分剂D-(+)-DBTA、D-(+)-DTTA、D-(-)-TA或其组合物拆分得到(R)-构型的沙丁胺醇和(-)-构型的特布他林；L-(-)-DBTA、L-(-)-DTTA、L-(+)-TA或其组合物包结得到(S)-构型的沙丁胺醇和(+)-构型的特布他林。

5、根据权利要求1或2或3所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于光学纯手性拆分剂与外消旋β-激动剂溶于溶剂时，溶剂用量为5～70ml/克β-激动剂；醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，酮类溶剂为丙酮、丁酮。

6、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于得到的非对映异构体盐或包结络合物可进行重结晶，其过程为：将非对映异构体盐或包结络合物在40℃～120℃下，按每克包结络合物或盐10～70ml溶剂的比例溶于醇、酮或其混合溶剂中，然后于50℃～120℃回流搅拌5min～6hr，冷至室温，于10℃～40℃放置1～40hr，析出固体，过滤，得到e.e.值更高的非对映异构体盐或包结络合物，此过程可重复多次，直至得到近光学纯的包结络合物或盐为止。

7、根据权利要求6所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于重结晶时所用醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，酮类溶剂为丙酮、丁酮。

8、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法分离拆分剂时，可采用碱置换被拆分物或采用酸置换拆分剂，其中，采用碱置换被拆分物时，是将固体盐或包结络合物加入到无机碱水溶液中，置换出的光学纯β-激动剂用有机溶剂萃取；采用酸置换拆分剂时，是将固体盐或包结络合物溶于醇或酮溶剂中，再加入无机酸的醚溶液，析出β-激动剂无机酸盐。

9、根据权利要求8所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于无机碱水溶液可以是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液；有机萃取溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合溶剂；无机酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸或硫酸氢钾。