[发明专利]壳聚糖与丝心蛋白共混微球及其用途和制备方法

说明书

本发明涉及一种壳聚糖与丝心蛋白共混微球、该共混微球的用途及制备方法、以及壳聚糖与丝心蛋白共混后包合非诺落芬钙药物的包药微球制备方法，属于高分子化学领域。

最近研究表明，可生物降解高分子材料用作药物载体对药物的应用具有重要意义，将药物包裹于高分子微球中，经主动和被动控制，进入预定靶器官或组织，缓慢释放出，可降低其毒副作用，提高其生物利用度。壳聚糖(简称CS)是一种天然碱性多糖，无毒无味，具有优良的生物亲和性和生物可降解性，壳聚糖在酸性条件下不稳定，易于溶解。丝心蛋白(简称FB)又名丝素蛋白，是蚕丝主要的组成成份(占70％～80％)，含18种氨基酸，而且丝心蛋白比较耐酸，强酸对其无明显破坏。壳聚糖和丝心蛋白共混可改善二者性能。非诺洛芬钙(苯氧布洛芬钙)，是非甾体消炎镇痛药，用于急慢性，风湿性，类风湿性关节炎，骨关节炎和强直性脊椎炎。由于其生物半衰期较短，需要频繁服药，而且它对肠胃刺激较大，因此制成缓释制剂可以减少服药次数和药物的不良反应。

近年来，国内外的大量研究表明壳聚糖可作为药物缓释制剂的载体，POLK等人(J．Pharm．Sci．83，178，1994)报道用壳聚糖与海藻酸钠在CaCl₂溶液中反应形成有聚电解质膜的微胶囊，并以壳聚糖和海藻酸钠为载体制备了白蛋白的缓释微胶囊，表明白蛋白在微胶囊中有一定的缓释作用。HARI等人(J Appl PolymSci 59，1795，1996)的研究表明壳聚糖与海藻酸钠微胶囊可作为生物大分子白蛋白和胰岛素口服缓释制剂的载体。THOMAS等人(J Appl Polym Sci 70，2143，1998)报道壳聚糖与海藻酸钠反应用于制备水蛭素口服微胶囊。LIN等人(Chem Pharm Bull 40，2491，1992)报道壳聚糖与羧甲基纤维素钠形成微粉粒，可作为茶碱胃漂浮微胶囊的载体。王亚敏等人(药学学报，31，300，1996)报道了顺铂壳聚糖微球的制备及特性，刘向军等人(药学学报，26，782，1991)报道颅通定／壳聚糖药物缓释小球的制备方法。但壳聚糖与丝心蛋白共混微球的制备方法及其用于包合非诺落芬钙药物并制成包药微球未见报道。

到目前为止，对PH比较敏感的微球尚未见报导。已知壳聚糖和丝心蛋白都对PH敏感，因此用它们制成共混微球，有利于适用不同PH条件下的控制释放，这种共混微球可能在控制释放药物中有重要应用前景。

基于以上情况，本发明的目的在于提供一种壳聚糖与丝心蛋白共混微球、该共混微球的用途及其制备方法，用此微球作为包合非诺落芬钙等药物微型机球载体的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种壳聚糖与丝心蛋白共混微球，它是将丝心蛋白溶解于CaCl₂-H₂O-乙醇溶液中，渗析后与壳聚糖醋酸溶液共混，与液体石蜡、失水山梨醇月桂酸酯混合搅拌，加乙酸乙酯、戊二醛共混交联所得产物微球。

由于壳聚糖和丝心蛋白都对PH敏感，因此用它们制成共混微球可用作药物控制释放的载体，在负载药物后，可在不同PH条件下的控制释放，因此，这种共混微球在控制释放药物中有重要应用前景。

壳聚糖与丝心蛋白共混微球的制备方法：

丝心蛋白溶液的制备，蚕茧去蛹后用0．5％的NaHCO₃溶液在100℃煮30min脱胶、干燥得丝心蛋白，丝心蛋白溶于摩尔比1∶8∶2的CaCl₂-H₂O-乙醇水溶液中，然后在水中渗析3天后过滤得一定浓度的丝心蛋白溶液，该溶液存贮于棕色瓶中，置于阴凉处。

壳聚糖与丝心蛋白共混微球的制备，将1％的丝心蛋白溶液和2％的壳聚糖溶液在常温下按1∶4至4∶1的比例共混，取上述共混液10mL与液体石蜡10～50mL，Span-20 0．8～1．4g混合搅拌30min后加乙酸乙酯2mL，戊二醛1～2mL搅拌1～2h后用丙酮充分洗涤固体产物，60℃下真空干燥得壳聚糖丝心蛋白共混微球。

这种微球加载药物可以有两种方式，一是先制备出共混微球，再采用被动负载方式加载药物，也可以在制备共混微球的同时加入药物成份，一次性得到包药微球，具体方法如下：

取一定量的非诺落芬钙溶于冰醋酸中，壳聚糖溶液与丝心蛋白溶液按1∶4至4∶1的质量比共混。共混液搅拌半小时后加入液体石蜡，Span-20，乙酸乙酯，充分搅拌使反应体系呈乳状液，并维持反应30min，然后加入戊二醛1～1．5ml搅拌1～2h。用丙酮充分洗涤固体产物，产物于45℃下真空干燥得包药微球。