[发明专利]噻唑烷类衍生物及其医药用途

说明书

本发明涉及噻唑烷盐类衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物及它们的降血糖作用。

PCT专利WO9405659描述了一些具有降血糖活性的通式(II)噻唑烷生物。

其中M^-表示药物上可接受的酸根阴离子。

但从该文献披露的通式(II)化合物的马来酸盐的溶解度看，其在水溶液中的溶解度较低，不利于口服制剂的制备。

本发明的目的是寻找具有优良水溶性的新的噻唑烷盐类衍生物。

现在发现式(I)中的一组化合物在水溶液中具有优良的溶解度，同时显示出优良的降血糖作用。例如，在室温水溶液和中性生理缓冲溶液中，式(I)化合物的溶解度≥45mg/ml。再者式(I)中的化合物在固体条件下也显示了良好的稳定性。这些化合物易溶于水的性质和良好的固体稳定性提供了良好生物可利用度，从而可大量而有效地制备各种制剂。

因此，本发明提供了一类具有通式(I)的化合物：

其中M⁺表示药物上可接收的金属阳离子，n为1-4的整数。

优选的金属阳离子是碱金属或碱土金属阳离子。

优选的碱金属阳离子是钠或钾离子。

根据本发明，优选的式(I)化合物是5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮钠盐。

应当理解，本发明式(I)化合物盐也包括其适宜的药物上可接受的溶剂化物和水合物。

本发明还涉及用于预防或治疗高血糖症的药物组合物，其包括式I化合物及药用载体，

其中，M⁺表示药物上可接受的金属阳离子，n为1-4的整数。

根据本发明，本发明式I化合物可以单独使用或以药物组合物的形式使用。本发明药物组合物可通过口服、非肠道或局部给药途径给药。给药剂型举例有：片剂、胶囊、溶液、注射液、栓剂、贴剂、软膏等。

根据本发明，本发明的药物组合物可按本领域已知方法制备，例如将式I化合物与药用载体混合。

根据本发明，本发明的式I化合物可通过将5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(其制备见Cantello，B.C.C，Cawthorne，M.A.，Cottam，G.P.，等人，药物化学杂志(J.Med.chem.)，1994，37：3977-85中所述)与碱金属或碱土金属醇盐如乙醇碱金属盐反应制备。

根据本发明，本发明化合物的溶解度可以用标准的溶解度测定方法测定。例如在室温水溶液和中性生理缓冲溶液中，式(I)化合物中钠盐的溶解度≥45mg/ml，而同样条件下式(II)化合物中马来酸盐的溶解度小于10mg/ml。因此式(I)化合物与式(II)化合物相比在水溶液和中性生理缓冲溶液中具有显著提高的溶解度，这一性质为式(I)化合物的生物可利用度，大量使用和有效制备制剂提供了优点。

根据本发明，本发明式I化合物具有良好的稳定性且该稳定性可以用常规的定量分析法测定。例如式I化合物稳定性可以用加速稳定性实验来测定，如在40摄氏度，75％相对湿度；40摄氏度，92.5％相对湿度；及80摄氏度，测定式I化合物的稳定性。分析可以用薄层色谱，差示扫描量热法，热解重量分析法和升温下的等温实验进行。实验化合物的定量分析是在贮藏期之前、贮藏期之间和贮藏期之后取样进行。

本发明还提供了用于治疗和/或预防高血糖症的式(I)化合物和/或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物。

式(I)化合物可以用下列实施例合成、纯化，结晶和进行热稳定性及吸湿性分析，实施例用于说明本发明，但没有任何限制作用。

实施例1

5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮钠盐。

将32mg的金属钠溶解在5ml无水乙醇中，加热回流至钠消失，然后将上述制得的乙醇钠滴加到溶解在25ml无水乙醇中的500mg5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮中。开始保持反应温度为零度，滴加完毕将反应逐渐升温到室温，搅拌过夜，将母液浓缩，加入乙醚搅拌，过滤，用乙醚反复洗涤所得到的固体，真空干燥得到5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮钠盐，426mg(收率84.7％)，m.p.215℃(分解)。